大約十年前，研究表明需要消除的突觸向小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)出“吃我”的信號(hào)。這一信號(hào)涉及蛋白C1q和CR3，它們是補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的一部分，補(bǔ)體級(jí)聯(lián)是一系列復(fù)雜的相互作用，最著名的是激活先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，以消除致病生物和受損細(xì)胞。在免疫系統(tǒng)中，“別吃我”信號(hào)的作用是限制免疫系統(tǒng)中“吃我”信號(hào)的影響，但在大腦發(fā)育過程中是否會(huì)發(fā)生同樣的過程尚不清楚。

CD47是一種具有許多免疫功能的細(xì)胞表面蛋白，包括對(duì)巨噬細(xì)胞發(fā)出“別吃我”的信號(hào)。巨噬細(xì)胞是小膠質(zhì)細(xì)胞的姐妹細(xì)胞，存在于大腦之外。Lehrman等人分析了CD47是否表達(dá)于大腦中與視覺有關(guān)的區(qū)域——背外側(cè)膝狀核(dLGN)。這個(gè)區(qū)域接收來自于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）的輸入。作者在小鼠身上證明，在出生5天后，從RGCs到dLGN中其他神經(jīng)元的突觸被高度修剪。

Lehrman和他的同事們發(fā)現(xiàn)，CD47在dLGN中的表達(dá)水平高于此時(shí)大腦其他區(qū)域。此外，作為CD47的細(xì)胞表面受體的蛋白質(zhì)SIRP-α在相同的發(fā)育階段由小膠質(zhì)細(xì)胞高度表達(dá)。使用超分辨率成像技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)CD47在出生后5天內(nèi)位于小鼠dLGN中25％的突觸中。

接下來，研究小組調(diào)查了CD47在這種情況下是否起到“別吃我”的作用。首先，他們測(cè)量了基因改造后缺乏CD47的小鼠突觸物質(zhì)的吞噬作用。他們發(fā)現(xiàn)，在缺乏CD47的小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞吸收的RGC輸入量比野生型小鼠多。與對(duì)照組相比，突變小鼠的修剪水平也更高，在出生10天后，dLGN的突觸也更少——這種變化一直持續(xù)到成年。作者觀察到類似的現(xiàn)象出現(xiàn)在缺乏基因編碼SIRP-α的小鼠身上，表明小膠質(zhì)細(xì)胞可能存在CD47-SIRP-α相互作用。

研究人員使用各種體外方法來測(cè)試CD47-SIRP-α信號(hào)傳導(dǎo)是否可以阻止孤立的突觸末端（稱為突觸體）的吞噬作用。這些分析顯示缺乏SIRP-α的小膠質(zhì)細(xì)胞比野生型小膠質(zhì)細(xì)胞更有效地吞噬突觸體，并且小膠質(zhì)細(xì)胞優(yōu)先吞噬缺乏CD47的突觸體而不是野生型。總之，這些數(shù)據(jù)表明CD47-SIRP-α信號(hào)傳導(dǎo)作為“別吃我”的信號(hào)，以防止過度的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的修剪和突觸損失。

阻斷或中斷對(duì)神經(jīng)元的刺激可以改變?cè)S多大腦區(qū)域的突觸修剪。為了研究突觸CD47中依賴活性的變化是否會(huì)決定哪些突觸被移除，Lehrman等人建立了一種人工競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)，他們使用神經(jīng)毒素河豚毒素（TTX）抑制小鼠一只眼睛的神經(jīng)活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于TTX治療后的RGCs，來自于活躍控制的眼RGCs的突觸輸入中的CD47水平更高，這表明CD47要么是被降解了，要么是遠(yuǎn)離了活躍眼的RGCs的突觸。

最后，Lehrman和他的同事們發(fā)現(xiàn)，在野生型小鼠中，活躍程度高的小鼠的CD47水平高于活躍程度低的小鼠，而在缺乏CD47的動(dòng)物中，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)活躍程度低的輸入信號(hào)沒有任何偏好。作者的數(shù)據(jù)表明，保護(hù)性的“別吃我”信號(hào)可以防止異常的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬dLGN。

正如Lehrman等人所指出的，免疫系統(tǒng)面臨的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是去除死亡的細(xì)胞、致病的有機(jī)體和有毒分子，而不移除或破壞健康的細(xì)胞。這項(xiàng)研究在這方面特別有趣，因?yàn)閬碜酝挥|的“吃我”和“別吃我”信號(hào)都作用于小膠質(zhì)細(xì)胞。補(bǔ)體系統(tǒng)和CD47-SIRP-α是單獨(dú)作用還是相互作用以確保正確的突觸被移除或保護(hù)仍然是一個(gè)懸而未決的問題。這方面對(duì)免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞也不清楚。

不需要或?qū)⒁Ａ舻耐挥|將這些信號(hào)傳遞給小膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制仍有待證實(shí) - 特別是，小膠質(zhì)細(xì)胞中CD47和SIRP-α之間的相互作用是限制突觸修剪的主要因素尚未直接顯示，已經(jīng)使用體外模型驗(yàn)證。此信號(hào)通路的生理相關(guān)性也需要進(jìn)行檢查，因?yàn)镃D47缺陷的小鼠似乎在大腦發(fā)育沒有重大缺陷。

另一個(gè)問題是這些事件是否調(diào)節(jié)了大腦中的其他先天免疫反應(yīng)，比如那些與疾病有關(guān)的反應(yīng)。例如，在多發(fā)性硬化癥中，一種叫做髓磷脂的脂肪物質(zhì)的鞘會(huì)被破壞，而髓磷脂可以隔離神經(jīng)元。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在去除受損的鞘中起著關(guān)鍵作用，使其重新發(fā)育；也許“吃我”和“別吃我”的信號(hào)可以幫助小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞決定是否應(yīng)該切除髓磷脂。

突觸保護(hù)對(duì)于正常的大腦發(fā)育至關(guān)重要。小膠質(zhì)細(xì)胞中“別吃我”信號(hào)的鑒定揭示了這種關(guān)鍵發(fā)育現(xiàn)象的一個(gè)新方面。