在全球范圍內(nèi)，癌癥是第二大死亡原因，僅次于心臟病。目前已知的癌癥超過200種類型，在美國最常見的癌癥是皮膚癌，而導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因是肺癌。

近日，知名財(cái)經(jīng)網(wǎng)站RTT發(fā)文，對(duì)2019年值得關(guān)注的III期/關(guān)鍵性癌癥臨床研究進(jìn)行了盤點(diǎn)：

1、Savolitinib

該藥由和黃醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)，正與阿斯利康合作開發(fā)，目前正處于III期臨床研究SAVOIR中，評(píng)估治療由c-MET癌癥相關(guān)突變驅(qū)動(dòng)的乳頭狀腎細(xì)胞癌（PRCC）患者的療效和安全性。該藥是一種高度選擇性的MET酪氨酸激酶抑制劑。MET在腫瘤細(xì)胞增殖、存活和侵襲等方面發(fā)揮作用，因此是癌癥治療的一個(gè)很有吸引力的靶點(diǎn)。

Savolitinib是一種潛在首創(chuàng)的、高度選擇性c-MET（間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子）受體酪氨酸激酶抑制劑，該酶已被證明在多種類型實(shí)體腫瘤中表現(xiàn)出功能異常。c-MET在腫瘤細(xì)胞增殖、存活和侵襲等方面發(fā)揮作用，因此是癌癥治療的一個(gè)很有吸引力的靶點(diǎn)。savolitinib被開發(fā)作為一種強(qiáng)效、高度選擇性口服抑制劑，專門解決臨床上其他選擇性c-MET抑制劑治療中所觀察到的問題，比如腎臟毒性。

SAVOIR是在c-MET驅(qū)動(dòng)的PRCC群體中開展的首個(gè)關(guān)鍵性臨床研究，于2017年7月啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2020年3月完成，該研究中將savolitinib與輝瑞已上市的RCC靶向抗癌藥索坦（Sutent，通用名：sunitinib，舒尼替尼）進(jìn)行比較。在II期臨床研究中，savolitinib在這類患者中表現(xiàn)出了明確的療效證據(jù)。

2、JCAR017

該藥由新基旗下公司Juno研制，正開發(fā)用于侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療。目前，新基正在開展III期臨床研究TRANSFORM，在高危、二線、符合移植條件的復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤成人患者中，將JCAR017與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理進(jìn)行比較。該研究于2018年10月啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2022年10月完成。

JCAR017是一種針對(duì)CD19抗原、以4-1BB為共刺激區(qū)的CAR-T細(xì)胞療法，CD4+和CD8+CAR-T細(xì)胞按照1:1比例回輸。該藥代表了目前在復(fù)發(fā)性和/或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）治療領(lǐng)域中潛在的同類最優(yōu)（best-in-class）的CD19定向CAR-T療法。

JCAR017與諾華的Kymriah和吉利德Yescarta靶向的是同一個(gè)靶標(biāo)，但是接受JCAR017治療的患者在進(jìn)行嵌合抗原受體轉(zhuǎn)導(dǎo)之前，就預(yù)先將CD4細(xì)胞與CD8細(xì)胞進(jìn)行了分離，經(jīng)過分別轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞隨后以特定的比例重新回輸給患者，比其他CAR-T療法的安全數(shù)據(jù)要更好，比如細(xì)胞因子風(fēng)暴的概率更低。

3、Multikine

該藥是CEL-SCI公司的先導(dǎo)臨床項(xiàng)目，這是一種免疫治療藥物，正在開發(fā)作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的潛在一線新輔助療法，以及用于HIV/HPV共感染者宮頸發(fā)育不良或肛周疣的治療。

該藥的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌III期研究正在進(jìn)行中，這是全球最大規(guī)模的頭頸部癌癥研究，其主要終點(diǎn)是Multikine治療方案聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC）與單用SOC相比總生存期提高10%。該研究入組的最后一例患者已在2016年9月接受治療，預(yù)計(jì)將在不久后公布研究最終結(jié)果。

Multikine是一款白細(xì)胞介素注射制劑，通常在腫瘤周圍和淋巴結(jié)附近注射，這些區(qū)域最有可能發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。該藥是一種全新的免疫療法，來自I期和II期研究及病理性數(shù)據(jù)表明，其抗腫瘤的效應(yīng)源自于以下幾個(gè)方面：（1）可能識(shí)別和結(jié)合癌細(xì)胞上的多種不同抗原(或受體)，可以直接影響或殺死癌細(xì)胞；（2）可能向免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤的免疫反應(yīng)信號(hào)，使其余的癌細(xì)胞更容易受到放療和化療的影響。

4、trastuzumab deruxtecan（DS-8201）

該藥由衛(wèi)材開發(fā)，正在一項(xiàng)III期臨床研究DESTINY-Breast04中，評(píng)估治療既往已接受標(biāo)準(zhǔn)化療的HER2低表達(dá)、不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該研究已于本月啟動(dòng)，旨在包括但不限于北美、西歐和亞洲在內(nèi)的約160個(gè)地區(qū)招募540例患者。另外，衛(wèi)材也正在開展另2項(xiàng)全球性III期臨床研究（DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast02），評(píng)估該藥治療既往已接受治療的HER2陽性不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的潛力。

該藥是一種抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)，與通常的化療相比，可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。

乳腺癌是女性中最常見癌癥類型和癌癥死亡原因，大約20%為HER2陽性，其余80%被歸為HER2陰性。HER2是在某些癌細(xì)胞表面表達(dá)的一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，與病情進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。目前，HER2靶向療法已在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療方面取得巨大成功。而歸為HER2陰性的乳腺癌中，仍有大約一半表達(dá)低水平HER2作為細(xì)胞表面抗原，對(duì)于這些HER2低表達(dá)（定義為IHC 2+/ISH-或IHC 1+）乳腺癌，還沒有抗HER2療法獲批，并且沒有靶向性治療模式。

5、ripretinib (DCC-2618)

該藥是Deciphera制藥公司的先導(dǎo)抗癌藥，這是一種pan-KIT/PDGFRα靶向激酶抑制劑，可抑制KIT的磷酸化，降低贅生肥大細(xì)胞中磷酸化（p）STAT5、pAKT和pERK1/2的表達(dá)。

目前，該公司正在開展一項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床研究INVICTUS，評(píng)估ripretinib四線或多線治療胃腸道間質(zhì)瘤患者的療效和安全性。該研究于2016年12月啟動(dòng)，頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2019年年中報(bào)告。

此外，該公司正在開展另一項(xiàng)關(guān)鍵性III期研究INTRIGUE，該研究于2018年11月啟動(dòng)，正在評(píng)估ripretinib相對(duì)于輝瑞靶向抗癌藥索坦（Sutent）二線治療胃腸道間質(zhì)瘤患者的療效和安全性。

6、NiCord

該藥是以色列干細(xì)胞治療公司Gamida Cell的先導(dǎo)臨床項(xiàng)目，這是一種創(chuàng)新的、通用的、骨髓移植解決方案，開發(fā)用于高危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療。目前，該公司正在開展一項(xiàng)III期臨床研究，在大約120例無匹配供體的患者中，評(píng)估NiCord相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)臍帶血用于異基因造血干細(xì)胞（骨髓）移植的療效和安全性。該研究預(yù)計(jì)將在2019年底完成患者入組，預(yù)計(jì)2020年上半年公布最新數(shù)據(jù)。

對(duì)于很多高風(fēng)險(xiǎn)血液癌癥患者來說，骨髓移植是目前唯一可行的治療方法，但前提是能夠找到與患者完全匹配的捐獻(xiàn)者，這并非易事。臍帶血含有干細(xì)胞，可用于治療疾病，其最大優(yōu)勢在于這些細(xì)胞都很“年幼”，因而不需要完全的組織相容性，但每份臍帶血中干細(xì)胞數(shù)量并不多。

NiCord采用Gamida 獨(dú)創(chuàng)的NAM平臺(tái)技術(shù)開發(fā)，是一種將臍帶血中的細(xì)胞在體外培養(yǎng)增殖獲得的細(xì)胞移植物，其中含有豐富的干細(xì)胞、祖細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫功能的髓樣樹突狀細(xì)胞。NAM技術(shù)克服了臍帶血干細(xì)胞數(shù)量不足方面的局限性，可大幅增加其中干細(xì)胞數(shù)量，提升臨床表現(xiàn)能力。

7、mirvetuximab soravtansine（IMGN853）

該藥由ImmunoGen公司研制，是第一種靶向葉酸受體α（FRα）的抗體藥物偶聯(lián)物，通過一條帶電荷的、可切割二硫鍵將能夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性的DM4分子和人源化的抗FRa抗體偶聯(lián)起來。當(dāng)該藥與FRα結(jié)合之后，能夠被細(xì)胞內(nèi)化，從而讓該藥攜帶的細(xì)胞毒性分子可以切割釋放，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。

FRα是一種在卵巢癌中過度表達(dá)的蛋白質(zhì)，在大部分（80-96%）上皮性卵巢癌呈持續(xù)高水平表達(dá)，而在正常卵巢上皮中并沒有表達(dá)，因此成為了一個(gè)很有吸引力的治療靶點(diǎn)。

目前，ImmunoGen公司正在開展III期臨床研究FORWARD，評(píng)估該藥作為一種單藥療法，治療鉑耐藥卵巢癌的療效和安全性。該研究的頂線結(jié)果預(yù)計(jì)在2019年上半年公布。

8、Tyvyt（信迪利單抗）

Tyvyt（信迪利單抗，商品名：達(dá)伯舒）是信達(dá)生物開發(fā)的一款創(chuàng)新腫瘤學(xué)藥物，這是一種PD-1腫瘤免疫療法，于2018年12月底獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，治療復(fù)發(fā)性或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。在中國，Tyvyt由信達(dá)生物和禮來共同開發(fā)。

目前，信達(dá)生物正在開展III期臨床研究ORIENT-16，評(píng)估Tyvyt聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑作為一種一線療法，用于晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌患者的治療。該研究計(jì)劃招募650例患者，首例患者在最近接受了治療。

9、alpelisib（BYL719）

該藥由諾華開發(fā)，目前正處于一項(xiàng)III期臨床研究SOLAR-1中，評(píng)估治療接受芳香酶抑制劑（聯(lián)用或不聯(lián)用一種CDK4/6抑制劑）治療期間或治療后病情進(jìn)展、攜帶PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后女性患者，主要目的是評(píng)估alpelisib與氟維司群聯(lián)合療法相對(duì)于氟維司群單藥治療是否能延長疾病無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為總生存期（OS）。

該研究于2015年7月啟動(dòng)，預(yù)計(jì)在2020年4月完成。去年10月公布的結(jié)果顯示，alpelisib與氟維司群聯(lián)合治療組中位PFS為11.0個(gè)月，而氟維司群單藥組為5.7個(gè)月，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p＜0.001）。該P(yáng)FS治療受益在所有亞組中保持一致，與芳香酶抑制劑治療是否聯(lián)用CDK4/6抑制劑無關(guān)。在PIK3CA非突變患者中，BYL719+氟維司群聯(lián)合用藥的PFS改善作用不明顯。

alpelisib是一種口服生物可利用α特異性PI3K抑制劑。在攜帶PIK3CA突變的乳腺癌細(xì)胞系中，該藥已被證明能夠抑制PI3K通路，并具有抗增殖作用。此外，在廣泛類型的癌癥中，與未攜帶PIK3CA突變的癌細(xì)胞系相比，攜帶該突變的癌細(xì)胞系對(duì)該藥的敏感性更高。據(jù)估計(jì)，大約40%的HR+晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA突變，而PI3K通路是HR+晚期乳腺癌中最常見的與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的突變通路。

10、ipatasertib

該藥是羅氏的一款候選藥物，正處于III期臨床研究Ipatunity-130，評(píng)估ipatasertib聯(lián)合化療藥物紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌和HR+/HER2-乳腺癌的療效和安全性。該研究于2018年1月啟動(dòng)，預(yù)計(jì)將在2021年12月完成。

ipatasertib從Array公司授權(quán)獲得，該藥是AKT的一種ATP競爭性抑制劑。PI3K/AKT/mTOR通路在約40%的三陰性乳腺癌中被激活，該通路被認(rèn)為是開發(fā)乳腺癌藥物的一個(gè)很有吸引力的靶點(diǎn)。

11、vicinium（VB4-845）

該藥由Sesen Bio公司開發(fā)，目前正在開展一項(xiàng)III期臨床研究VISTA，用于治療先前已接受過標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理卡介苗（BCG）免疫治療無效的高級(jí)別非肌肉浸潤性膀胱癌患者（即BCG無應(yīng)答者）。

本月初，該公司公布了VISTA研究的隊(duì)列1和隊(duì)列2的初步數(shù)據(jù)，來自隊(duì)列3的療效數(shù)據(jù)以及VISTA研究的次要終點(diǎn)預(yù)計(jì)在2019年年中公布。

vicinium是一種靶向上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）的人源化scFv免疫毒素，由一種重組人源化抗EpCAM抗體scFv與綠膿桿菌外毒素A偶聯(lián)而成，一旦結(jié)合癌細(xì)胞表達(dá)的EpCAM就會(huì)被內(nèi)化至細(xì)胞質(zhì)中，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

12、UGN-101

該藥是UroGen制藥公司臨床推進(jìn)最快的候選藥物，用于治療低級(jí)別上尿路上皮癌的治療。該公司已成功完成III期臨床研究，數(shù)據(jù)顯示，完全緩解率（CR）為57%。該公司已在2018年12月向美國FDA提交了UGN-101的新藥申請(qǐng)。

UGN-101是一種尿路上皮凝膠，有效成分為絲裂霉素。該藥可通過標(biāo)準(zhǔn)的膀胱內(nèi)導(dǎo)管滴注到患者的病灶處，UroGen公司的特殊配方在室溫呈液態(tài)，但是在體溫環(huán)境下凝結(jié)成半固態(tài)。這一特性能夠保持滴注在病灶處藥物的持續(xù)釋放，讓尿路組織能夠長期暴露在絲裂霉素的作用之下，從而使用非手術(shù)方法治療腫瘤。

如果獲得批準(zhǔn)，UGN-101將成為治療低級(jí)別上尿路上皮癌的第一個(gè)非手術(shù)治療藥物。