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第一作者&通訊作者： Michael G. Fehlings, MD, PhD,FRCSC, FACS1,2,
Email: michael.fehlings@uhn.ca
摘要 引言：本指南旨在歸納對(duì)急性脊髓損傷（SCI）患者妥當(dāng)使用甲潑尼龍琥珀酸鈉（MPSS）的臨床要點(diǎn)。
方法：對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，旨在解決使用MPSS治療急性SCI患者過程中所涉及到的關(guān)鍵問題。多學(xué)科指南制定小組利用該信息，并結(jié)合各自臨床專業(yè)知識(shí)，為MPSS的使用提供建議。根據(jù)GRADE分級(jí)（推薦、評(píng)價(jià)、開發(fā)和評(píng)估的分級(jí)），證據(jù)質(zhì)量高的為“推薦使用”，證據(jù)質(zhì)量低的為“建議使用”。
結(jié)果：系統(tǒng)評(píng)價(jià)的主要結(jié)論如下：（1）與未接受類固醇治療的患者相比，接受MPSS治療的患者在任何時(shí)間點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)評(píng)分改變均無差異；（2）在SCI 8小時(shí)內(nèi)使用MPSS時(shí)，6個(gè)月和12個(gè)月的匯總結(jié)果顯示MPSS組平均運(yùn)動(dòng)評(píng)分與對(duì)照組相比略有改善；（3）各治療組之間的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們的推薦是：（1）“對(duì)于急性SCI 8小時(shí)后入院的成年患者，建議不要給予24-小時(shí)持續(xù)輸注高劑量MPSS”； （2）“對(duì)于急性SCI 8小時(shí)內(nèi)入院的成年患者，建議將24-小時(shí)持續(xù)輸注高劑量MPSS作為一項(xiàng)治療選擇”（3）“對(duì)于急性SCI成年患者，建議不要給予48-小時(shí)持續(xù)輸注高劑量MPSS”
結(jié)論：這些指南應(yīng)在臨床實(shí)踐中應(yīng)用，以改善患者預(yù)后并減少SCI造成的身心損傷。 關(guān)鍵詞 脊髓損傷，MPSS，甲潑尼龍琥珀酸鈉，指南，急性脊髓損傷
推薦總結(jié)
引言 甲潑尼龍鈉琥珀酸鈉（Methylprednisolone Sodium Succinate，MPSS）對(duì)急性脊髓損傷（Spinal Cord Injury，SCI）患者具有神經(jīng)保護(hù)作用，這已在臨床前動(dòng)物研究中得到多方面的證實(shí)1-4。數(shù)項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括國家急性脊髓損傷研究（National Acute Spinal Cord Injury Studies，NASCIS），對(duì)MPSS治療急性SCI的療效和安全性進(jìn)行了調(diào)研，這些研究是SCI研究史上已完成且最大的治療研究5-8。盡管對(duì)這些研究結(jié)果的解釋和實(shí)踐隨著時(shí)間的推移而不斷變化，但它們的發(fā)表讓全世界臨床醫(yī)生廣泛接受并使用了這種療法。支持該觀點(diǎn)的證據(jù)可在2006年一項(xiàng)針對(duì)北美脊柱學(xué)會(huì)會(huì)員的調(diào)查中有所體現(xiàn)，86％的受訪者表示他們會(huì)選擇按照NASCIS II和III研究的建議向SCI患者使用MPSS； 然而，未使用MPSS可能會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療糾紛，這也是多數(shù)醫(yī)生主動(dòng)決定使用MPSS的主要因素 9。
盡管在過去的幾十年中MPSS被大量使用以治療SCI，但該治療的適宜性仍是一個(gè)有爭議的話題10,11。反對(duì)常規(guī)使用MPSS治療急性SCI的學(xué)者，則強(qiáng)調(diào)了對(duì)NASCIS試驗(yàn)和報(bào)告結(jié)果的憂慮，包括對(duì)于亞組分析的依賴（特別是基于MPSS開始使用的時(shí)間節(jié)點(diǎn)和時(shí)程）、報(bào)告的神經(jīng)功能改善結(jié)果不甚明顯、以及導(dǎo)致嚴(yán)重有害不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)12 。為了解決現(xiàn)有的爭議，已有大量嘗試來審查現(xiàn)有的證據(jù)的可靠性，旨在為臨床醫(yī)生提供與該治療相關(guān)且具體的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)13,14。
目前，兩項(xiàng)臨床實(shí)踐指南已由美國神經(jīng)外科學(xué)會(huì)（CNS）和美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AANS）分別制定13,15 。盡管有類似的證據(jù)基礎(chǔ)，但2002年提出的臨床建議與2013年的建議存在顯著差異。具體而言，在2002年，專家組建議MPSS治療SCI患者的用藥時(shí)程為24或48-小時(shí)，其中需要警惕的是，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)更加深刻地了解使用MPSS時(shí)發(fā)生有害副反應(yīng)的各種征兆，而非僅僅了解使用MPSS帶來的各種益處15。與之相反的是，2013年的指南提出了關(guān)于使用MPSS的一級(jí)推薦，其依據(jù)如下：（1）MPSS尚未獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療急性SCI；（2）尚無支持MPSS臨床獲益的I類或II類證據(jù)；（3）已有I、II和III類證據(jù)表明高劑量類固醇可導(dǎo)致有害的副作用，包括死亡13。這些相互矛盾的指南建議以及學(xué)術(shù)會(huì)議中持續(xù)的爭論，使主治醫(yī)師在緊急狀況下決定是否使用MPSS時(shí)，處于一種進(jìn)退維谷的狀態(tài)。
本指南旨在重新審視現(xiàn)有證據(jù)，以理清圍繞對(duì)急性SCI患者使用MPSS的爭議。此外，為了彌補(bǔ)2002年至2013年期間指南之間的分歧，本指南對(duì)下述內(nèi)容進(jìn)行了分別討論：（1）24-小時(shí)和48-小時(shí)持續(xù)輸注MPSS和（2）急性SCI 8小時(shí)內(nèi)和8小時(shí)后分別給予MPSS的。指南制定小組（Guideline Development Group，GDG）同意，鑒于文獻(xiàn)報(bào)道的差異，有必要根據(jù)上述分組分別提出推薦內(nèi)容。
本指南的終極目標(biāo)是通過促進(jìn)治療的標(biāo)準(zhǔn)化并鼓勵(lì)臨床醫(yī)生做出更多基于循證醫(yī)學(xué)的決策，來改善患者預(yù)后并減少SCI造成的身心損傷。通常在考慮患者個(gè)人情況、利益和需求的情況下，本指南尚不能取代專業(yè)判斷或臨床決策。該焦點(diǎn)問題的介紹性文章可為SCI提供更進(jìn)一步的背景知識(shí)，并總結(jié)了本指南涵蓋的治療基本原理、涉及范圍和其他具體方面的知識(shí)。本文標(biāo)題為“急性脊髓損傷的臨床管理實(shí)踐指南：概述、原理和范圍”。這些指南可供急救人員、急診室醫(yī)生、重癥治療專家、神經(jīng)科醫(yī)生和脊柱外科醫(yī)生使用。公眾也應(yīng)該意識(shí)到MPSS的潛在風(fēng)險(xiǎn)和好處，以便促進(jìn)共同決策。
方法 本指南是在AOSpine North America，AOSpine International和AANS/CNS 的贊助下制定的。多學(xué)科GDG由多個(gè)專業(yè)的臨床醫(yī)師以及患者代表組成。GDG全權(quán)負(fù)責(zé)制定指南，并且在編輯上獨(dú)立于所有資金來源。所有參與方均需披露財(cái)務(wù)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面的利益沖突（附錄第2章，詳情見本文在線版）。根據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn)化清單會(huì)議的精神要求16,17，規(guī)劃指南制定之協(xié)議，以統(tǒng)籌指南的基本原理和涉及范圍，并以此指導(dǎo)其制定過程。根據(jù)已接受的方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以總結(jié)涉及我們推薦的證據(jù)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)與之前發(fā)表評(píng)價(jià)之間的差異包括：（1）我們的評(píng)價(jià)由外部方法學(xué)專家進(jìn)行，沒有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的利益沖突；（2）只有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或控制基線運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和/或損傷完整性的觀察性研究才能納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，我們的meta分析總結(jié)了迄今為止發(fā)表的最高質(zhì)量的研究結(jié)果。為保證本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的完整性，本評(píng)價(jià)還使用AMSTAR評(píng)分評(píng)估了之前的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便更好地衡量包括AANS / CNS在內(nèi)的其他團(tuán)隊(duì)如何評(píng)估有關(guān)該主題的證據(jù)。
推薦、評(píng)價(jià)、發(fā)展和評(píng)估（Grading of Recommendation, Assessment,Development and Evaluation，GRADE）工作組是本研究貫徹實(shí)施的方法，并用于評(píng)估關(guān)鍵結(jié)果證據(jù)的總體質(zhì)量（強(qiáng)度）18,19。GRADE指南開發(fā)工具可用于記錄研究過程、對(duì)結(jié)果的重要性進(jìn)行排序、權(quán)衡各項(xiàng)選擇的收益和危害，并確定建議的強(qiáng)度20-23。沒有財(cái)務(wù)或知識(shí)產(chǎn)權(quán)利益沖突的方法學(xué)家與臨床作者密切合作，并提供指南制定過程中涉及到的方法學(xué)專業(yè)知識(shí)。本指南的另一篇文章提供了指南的制定方法：“退行性頸髓病和急性脊髓損傷的管理指南：制定過程和方法論”。
臨床推薦 第1部分：急性脊髓損傷8小時(shí)后，24-小時(shí)持續(xù)高劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉的使用
證據(jù)摘要 對(duì)文獻(xiàn)和meta分析進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，以解決以下關(guān)鍵問題：對(duì)于成人急性完全性或不完全性的創(chuàng)傷性SCI患者，（1）MPSS與無藥物治療組相比，其療效和有效性如何？（2）與無藥物治療組相比，MPSS的安全性如何？（3）有哪些證據(jù)表明MPSS在各亞組中有不同的功效或安全性？關(guān)于研究設(shè)計(jì)，所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都包括在內(nèi)，以及控制損傷程度基線的觀察性研究。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)也會(huì)發(fā)表于關(guān)于該焦點(diǎn)問題的其他媒介。
與無藥物治療相比，有三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（4篇文章）5,6,24,25和一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究26評(píng)估了MPSS的療效。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，6周、6個(gè)月或12個(gè)月時(shí)MPSS對(duì)運(yùn)動(dòng)功能均無影響（6周：平均差=1.23，95％置信區(qū)間[CI]=1.08-3.54，P=0.30；6個(gè)月：平均差=1.19,95％CI=2.34-4.72，P=0.51；12個(gè)月：平均差=1.17,95％CI=4.80-2.47，P=0.53）。此外，據(jù)Evaniew等人的觀察性研究報(bào)道，在3個(gè)月時(shí)，接受MPSS和沒有接受MPSS的患者之間的總運(yùn)動(dòng)康復(fù)情況沒有差異（平均差=0.40,95％CI=8.27-7.47）26。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，6個(gè)月時(shí)針刺覺顯著改善（平均差=3.37，95％CI=0.75-5.99，P=0.01）6，但在另外兩項(xiàng)試驗(yàn)中，12個(gè)月時(shí)的針刺覺并未改善（平均差=0.18，95％ CI=2.66-3.02，P=0.90）6,25。患者在輕觸覺功能的表現(xiàn)與之類似。總之，有中等證據(jù)表明，在SCI后任意時(shí)間開始根據(jù)NASCIS方案的劑量和持續(xù)時(shí)間使用MPSS，與未行藥物治療或安慰劑組相比，患者的運(yùn)動(dòng)康復(fù)情況、針刺覺或輕觸覺功能均未見改善。
在安全性方面，以下各項(xiàng)指標(biāo)在各組之間并不存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：總體死亡風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)差異=1.51,95％CI=4.13-1.12，P=.26）、傷口感染（差異為0.98，95％CI=1.70-3.66，P=0.47）、消化道出血（風(fēng)險(xiǎn)差=4.51,95％CI=1.92-10.94，P=0.17）、敗血癥（風(fēng)險(xiǎn)差=0.74,95％CI=2.88-4.35，P=0.69）、肺栓塞（風(fēng)險(xiǎn)差=2.94，95% CI=0.15-6.03）、尿路感染（風(fēng)險(xiǎn)差=1.73，95%CI=5.04-8.49，P=0.62）、肺炎（風(fēng)險(xiǎn)=4.69，95％CI=3.19-12.57，P=0.24；中等水平的證據(jù)）。然而，一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)研究評(píng)估了一種或多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)接受MPSS的風(fēng)險(xiǎn)較低，低水平的證據(jù)）27。
推薦依據(jù) 決策制定的關(guān)鍵因素是運(yùn)動(dòng)和感覺評(píng)分的改變以及主要并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。與這些結(jié)果相關(guān)研究結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度適中；在所有研究中，沒有嚴(yán)重的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，沒有嚴(yán)重的不一致性或間接性，也未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。GDG的大部分人員認(rèn)為證據(jù)的總體確定性適中（低=2；中等=18）。
GDG一致認(rèn)為，有多少利益相關(guān)方重視本研究主要結(jié)果，可能不會(huì)產(chǎn)生重要的不確定性或變異性。臨床醫(yī)師、患者和付款人都會(huì)看重運(yùn)動(dòng)/感覺功能的改善和嚴(yán)重并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低。
預(yù)期的理想效果是運(yùn)動(dòng)評(píng)分、針刺覺和輕觸感得到改善。與沒有接受類固醇治療的患者相比，用MPSS治療的患者在6周（P=0.30）、3個(gè)月（P=0.92），6個(gè)月（P=0.51）或12個(gè)月（P=0.53）均未見明顯差異。此外，各治療組之間在6周或12個(gè)月時(shí)的針刺覺或輕觸覺無差異。然而，在6個(gè)月時(shí)，用MPSS治療的患者比沒有用類固醇治療的患者具有明顯更好的針刺感和輕觸感。由于現(xiàn)有證據(jù)（中等強(qiáng)度）并不支持在SCI 8小時(shí)后使用 MPSS治療，因此GDG一致認(rèn)為預(yù)期效果（可能）不佳（沒有效果=11人；可能沒效果=10人；可能有效果=2人）。
MPSS的預(yù)期不良影響即并發(fā)癥，如死亡、傷口感染、消化道出血、敗血癥、尿路感染、肺炎和褥瘡?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)，在各治療組之間，各項(xiàng)并發(fā)癥的匯總風(fēng)險(xiǎn)并不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MPSS組肺動(dòng)脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢較弱； 然而，這種并發(fā)癥對(duì)患者長期預(yù)后的臨床影響基本上是未知的。GDG一致認(rèn)為，預(yù)期的不良影響可能會(huì)很小。此外，考慮到SCI 8小時(shí)后使用MPSS不會(huì)引起統(tǒng)計(jì)學(xué)或臨床上的顯著改善，預(yù)期的理想效果可能與不良效果的關(guān)系不大（不存在相關(guān)性=4；可能不存在相關(guān)性=17）。
因?yàn)樯袩o文獻(xiàn)明確使用MPSS治療SCI所需的費(fèi)用，GDG則利用各自掌握的臨床專業(yè)知識(shí)來商討這一問題。GDG一致認(rèn)為，由于MPSS是一種低關(guān)聯(lián)成本的非專利藥物，使用該藥的花費(fèi)可能很少。不幸的是，沒有研究評(píng)估對(duì)SCI患者使用MPSS的成本效益； 因此使用MPSS的性價(jià)比尚不能確定。
GDG一致認(rèn)為，推薦MPSS治療SCI患者將減少醫(yī)療不公現(xiàn)象，因?yàn)檫@種藥物在大多數(shù)衛(wèi)生中心都可獲得且價(jià)格低廉。在SCI 8小時(shí)后使用MPSS，這一醫(yī)療選擇可能不會(huì)被主要利益相關(guān)方接受，因?yàn)樗粫?huì)促進(jìn)神經(jīng)功能的長期康復(fù)。最終，GDG一致同意這個(gè)方案可能是可行的。從成本和流程的角度來看，可預(yù)見的障礙有限，盡管這在不同機(jī)構(gòu)的執(zhí)行過程中可能會(huì)有所不同。
考慮到所有這些因素，GDG投票表示，不良后果在多數(shù)情況下可能多于良好效果（n=16/18）； 因此對(duì)SCI8小時(shí)后使用MPSS 24-小時(shí)持續(xù)高劑量輸注的推薦等級(jí)為“弱推薦”（n=16/21）。雖然這種治療是可行的，不太可能會(huì)加劇醫(yī)療不公現(xiàn)象，并且尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)或臨床上產(chǎn)生顯著不良影響的證據(jù)，但這些因素的影響力仍因缺乏經(jīng)過論證而被削弱。 第2部分：急性脊髓損傷8小時(shí)內(nèi)，24-小時(shí)持續(xù)高劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉的使用
證據(jù)摘要 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)旨在評(píng)估MPSS在各亞組之間是否具有不同的功效或安全性。在Bracken等人的研究中，與對(duì)照相比，在不同時(shí)間使用MPSS對(duì)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)有不同的作用5。若患者于SCI 8小時(shí)內(nèi)使用MPSS，其6個(gè)月和12個(gè)月的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分可分別獲得平均4.8分和5.2分的改善，而與SCI 8小時(shí)后使用MPSS則會(huì)使運(yùn)動(dòng)評(píng)分平均減少3.9分和5.8分。尚無證據(jù)表明不同時(shí)間給予MPSS會(huì)對(duì)針刺覺或輕觸覺改善情況產(chǎn)生不同的影響。
另外兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)24,25和一項(xiàng)前瞻性觀察研究26 對(duì)SCI 8小時(shí)內(nèi)使用MPSS的效果進(jìn)行了研究。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，匯總結(jié)果顯示患者在最終隨訪時(shí)（6或12個(gè)月）可以獲得3.88分的運(yùn)功功能評(píng)分中度改善（95％CI=0.50-7.27，P=0.02）。
當(dāng)納入另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果時(shí)，該評(píng)分改善的幅度降至3.21（95％CI=0.10-6.33，P=0.04）。總之，與未治療組相比，于SCI 8小時(shí)內(nèi)使用MPSS可使患者在運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)方面獲得較小的收益，該結(jié)論的證據(jù)質(zhì)量為中等。
就安全性而言，并未對(duì)SCI 8小時(shí)內(nèi)接受MPSS治療的患者，單獨(dú)進(jìn)行并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。
推薦依據(jù) 這個(gè)問題與第1部分不同，因?yàn)樗鼈?cè)重于SCI 8小時(shí)內(nèi)使用MPSS的療效和安全性。運(yùn)動(dòng)和感覺評(píng)分的改善情況以及主要并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是制定決策時(shí)最為重要的參考結(jié)果。與這些發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度為中等；在3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，無嚴(yán)重的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，無嚴(yán)重的不一致性或間接性，以及未發(fā)現(xiàn)的發(fā)表偏倚。然而，精確度不足的風(fēng)險(xiǎn)依然存在，以致證據(jù)的總體質(zhì)量因此而下降。GDG一致同意證據(jù)的總體確定性適中。
于不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)使用MPSS對(duì)療效會(huì)產(chǎn)生何種影響呢？GDG圍繞是否評(píng)估該議題前需先進(jìn)行事先分析進(jìn)行了討論。采用Oxman和Guyatt提出的標(biāo)準(zhǔn)28，方法學(xué)專家證實(shí)，基于GRADE標(biāo)準(zhǔn)，亞組分析是有效的：（1）基線處亞組變量是否為特異性變量；（2）差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（3）假設(shè)是否先于分析；（4）亞組分析是否為較少數(shù)量的被測假設(shè)之一；（5）差異是否是通過組間比較得到的，而不是各研究之間的差異；（6）各研究之間的差異是否一致；（7）是否存在支持假設(shè)差異的間接證據(jù)？在Bracken等人的研究中，測試了2個(gè)亞組假設(shè)，一個(gè)與MPSS給藥的時(shí)間有關(guān)，另一個(gè)與SCI的嚴(yán)重程度有關(guān)5。在隨機(jī)分組之前，相對(duì)于SCI的發(fā)生時(shí)間，根據(jù)給予MPSS時(shí)間的“早”、“晚”，劃定成為兩個(gè)亞組。然而，確切的分割時(shí)間節(jié)點(diǎn)（8小時(shí)）并未在基線處確定，而是在收集數(shù)據(jù)后，根據(jù)從SCI到開始治療的中位時(shí)間選擇確定。隨后的研究在分析中使用了8小時(shí)分界點(diǎn)，以用于數(shù)據(jù)匯總和薈萃分析24-26。在SCI 8小時(shí)內(nèi)接受MPSS的患者與SCI 8小時(shí)后接受治療的患者之間，運(yùn)動(dòng)評(píng)分有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，Pointillart等25的研究中分割點(diǎn)估計(jì)值與Bracken等5和Otani等24報(bào)道的估計(jì)值的置信區(qū)間相似25，且與其他兩項(xiàng)研究報(bào)告的整個(gè)置信區(qū)間幾乎重疊。最后，來自一些臨床前SCI研究的間接證據(jù)表明，在SCI后早期使用MPSS可通過減輕膜脂質(zhì)過氧化作用，改善神經(jīng)行為結(jié)果和/或減少神經(jīng)組織空洞化程度1-3。 GDG一致認(rèn)為，有多少利益相關(guān)方重視本研究主要結(jié)果，可能不會(huì)產(chǎn)生重要的不確定性或變異性。臨床醫(yī)師、患者和付款人都會(huì)看重運(yùn)動(dòng)/感覺功能的改善和嚴(yán)重并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低。
預(yù)期的理想效果是運(yùn)動(dòng)評(píng)分、針刺感覺和輕觸感得到改善。與對(duì)照組患者相比，用MPSS治療的患者6個(gè)月或12個(gè)月的匯總隨訪結(jié)果表明：平均運(yùn)動(dòng)評(píng)分略有改善（效應(yīng)量：3項(xiàng)RCT：3.88，95％CI=0.50-7.27，P=0.02；3項(xiàng)RCT+1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列=3.21，95％CI=0.10-6.33，P=0.04）。很難確定這些變化是否代表臨床上重要的改善，因?yàn)樯窠?jīng)病學(xué)結(jié)果的最小臨床重要差異尚未確定； 然而，即使是很小的差異也可以顯著改善患者的生活質(zhì)量。GDG態(tài)度不甚肯定或堅(jiān)持認(rèn)為使用MPSS獲得良好效果的可能性不大（無效果=1人；可能無效果=8人；不確定=10人；可能有效果=3人）。
MPSS的預(yù)期不良影響即并發(fā)癥如死亡、傷口感染、消化道出血、敗血癥、尿路感染、肺炎和褥瘡?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)，在各治療組之間，各項(xiàng)并發(fā)癥的匯總風(fēng)險(xiǎn)并不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MPSS組肺動(dòng)脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢較弱； 然而，這種并發(fā)癥對(duì)患者長期預(yù)后的臨床影響基本上是未知的。此外，對(duì)于SCI 8小時(shí)內(nèi)接受治療的患者，并未單獨(dú)評(píng)估并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。GDG一致認(rèn)為，預(yù)期的不良影響可能很小。GDG不甚肯定或堅(jiān)持認(rèn)為相對(duì)于不良反應(yīng)（并發(fā)癥/死亡率）而言，獲得理想效果的（運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)）可能性很大（可能不大=1人；不確定=11人；可能獲得理想效果=9人；一定能獲得理想效果=2人）。在整個(gè)投票過程中進(jìn)行了充分的討論； 具體而言，GDG同意將“大效應(yīng)”定義為臨床上重要的變化。該討論可以部分解釋預(yù)期良好結(jié)果實(shí)際體量和相對(duì)體量的投票結(jié)果差異（相對(duì)體量：預(yù)期良好結(jié)果對(duì)預(yù)期不良結(jié)果的相對(duì)比值）。
因?yàn)樯袩o文獻(xiàn)明確使用MPSS治療SCI所需的費(fèi)用，GDG則利用各自掌握的臨床專業(yè)知識(shí)來商討這一問題。GDG一致認(rèn)為，由于MPSS是一種低關(guān)聯(lián)成本的非專利藥物，使用該藥的花費(fèi)可能很少。不幸的是，沒有研究評(píng)估對(duì)SCI患者使用MPSS的成本效益；然而，GDG認(rèn)為相對(duì)于患者獲得的運(yùn)動(dòng)功能凈改善量，成本增量可能很小。
GDG一致認(rèn)為，推薦MPSS治療SCI 8小時(shí)內(nèi)的患者將減少醫(yī)療不公現(xiàn)象，因?yàn)檫@種藥物在大多數(shù)衛(wèi)生中心都可獲得且價(jià)格低廉。在SCI 8小時(shí)內(nèi)給予MPSS的選擇可能會(huì)被主要利益相關(guān)方所接受，因?yàn)樵跊]有增加死亡或其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的情況下，神經(jīng)功能可能有小幅或中度的改善。鑒于即使是運(yùn)動(dòng)功能的小幅改善可轉(zhuǎn)化為生活質(zhì)量的顯著提高，患者和臨床醫(yī)生都會(huì)發(fā)現(xiàn)該選擇是可接受的。最后，GDG同意該做法可能是可行的，因?yàn)閺某杀竞土鞒痰慕嵌葋砜?，可預(yù)見的障礙有限（可能無障礙=1人；可能有障礙=15人；有障礙=2人；持觀望態(tài)度=5人）。潛在的障礙包括確診SCI和SCI 8小時(shí)內(nèi)服用MPSS。
考慮到所有這些因素，GDG投票表示，良好效果在多數(shù)情況下可能多于不良后果（n=15/21）； 因此對(duì)SCI8小時(shí)內(nèi)成人患者使用24-小時(shí)輸注高劑量MPSS，可以作為治療的一項(xiàng)選擇（n=17/19），且推薦等級(jí)為“弱”。雖然運(yùn)動(dòng)康復(fù)的效果規(guī)模較?。?-4個(gè)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分），但對(duì)某些患者而言，即使是運(yùn)動(dòng)功能的小幅改善，可能也會(huì)產(chǎn)生重要的功能改善，這種改變也很重要。
第3部分：采用48-小時(shí)大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉治療脊髓損傷患者
證據(jù)摘要 該系統(tǒng)評(píng)價(jià)（本文其他部分亦有報(bào)道）并未納入涉及48-小時(shí)持續(xù)高劑量MPSS輸注治療SCI 的研究（對(duì)照組為安慰劑或無治療措施）。然而，NASCIS III對(duì)比了高劑量MPSS的24-小時(shí)輸注與48-小時(shí)輸注治療SCI的效果8?；趤碜员狙芯康慕Y(jié)果，與24-小時(shí)組相比，48-小時(shí)組中重癥肺炎（P=0.02）的發(fā)生率顯著升高。此外，48-小時(shí)組發(fā)生嚴(yán)重?cái)⊙Y的概率增加；然而，24-小時(shí)和48-小時(shí)組之間的差異在該結(jié)果的機(jī)會(huì)范圍內(nèi)（P=0.07）?？傊?，當(dāng)輸注持續(xù)時(shí)間從24-小時(shí)增加到48-小時(shí)，重癥肺炎和膿毒癥的發(fā)病率可能會(huì)增加。
推薦依據(jù) 運(yùn)動(dòng)和感覺評(píng)分的改善情況以及主要并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是制定決策時(shí)最為重要的參考結(jié)果。尚無研究分析48-小時(shí)持續(xù)高劑量MPSS輸注治療SCI的療效和安全性（對(duì)照組為安慰劑或無治療措施）。因此，該建議的證據(jù)系間接來源，并源自NASCIS III研究。NASCIS III比較了24-小時(shí)和48-小時(shí)持續(xù)輸注高劑量MPSS的安全性8。
GDG一致認(rèn)為，有多少利益相關(guān)方重視本研究主要結(jié)果，可能不會(huì)產(chǎn)生重要的不確定性或變異性。臨床醫(yī)師、患者和付款人都會(huì)看重運(yùn)動(dòng)/感覺功能的改善和嚴(yán)重并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低。
在沒有證據(jù)的情況下，GDG一致認(rèn)為：48-小時(shí)持續(xù)輸注高劑量MPSS的預(yù)期良好效果和不良后果的大小是難以確定的。然而，在NASCIS III研究中，與24-小時(shí)研究隊(duì)列相比，48-小時(shí)研究隊(duì)列中重癥肺炎和嚴(yán)重?cái)⊙Y的發(fā)生率明顯較高8。
因?yàn)樯袩o文獻(xiàn)明確使用MPSS治療SCI所需的費(fèi)用，GDG則利用各自掌握的臨床專業(yè)知識(shí)來商討這一問題。GDG一致認(rèn)為，由于MPSS是一種低關(guān)聯(lián)成本的非專利藥物，使用該藥的花費(fèi)可能很少。不幸的是，沒有研究評(píng)估對(duì)SCI患者使用MPSS的成本效益； 因此使用MPSS的性價(jià)比尚不能確定。
GDG一致認(rèn)為，推薦MPSS治療SCI患者將減少醫(yī)療不公現(xiàn)象，因?yàn)檫@種藥物在大多數(shù)衛(wèi)生中心都可獲得且價(jià)格低廉。由于沒有證據(jù)支持其療效，采用48-小時(shí)持續(xù)輸注高劑量MPSS治療SCI可能不會(huì)被主要的利益相關(guān)方所接受。此外，48-小時(shí)輸注可能與感染并發(fā)癥的增加有關(guān)。最后，GDG一致同意這個(gè)方案可能是可行的。從成本和流程的角度來看，可預(yù)見的障礙有限，盡管這在不同機(jī)構(gòu)的執(zhí)行過程中可能會(huì)有所不同。
考慮到所有這些因素，GDG投票表示，不良后果在多數(shù)情況下可能多于良好效果（n=19/24）； 因此采用48-小時(shí)持續(xù)輸注高劑量MPSS治療成年SCI患者的推薦等級(jí)為“弱”（n=15/24）。雖然這種治療是可行的，不太可能會(huì)加劇醫(yī)療不公現(xiàn)象，但這些因素的影響力仍因缺乏經(jīng)過論證及潛在的傷害而被削弱。
本指南發(fā)生變更時(shí)的后續(xù)校正 如前所述，本指南旨在整合2002年和2013年AANS / CNS指南的推薦內(nèi)容。我們的推薦與2002年和2013年提出的推薦之間的分歧，很大程度上是因?yàn)槲覀冞M(jìn)行了組間分析；具體而言，我們對(duì)采用24-小時(shí)和48-小時(shí)持續(xù)輸注高劑量MPSS治療SCI的效果分別進(jìn)行了比較，以及SCI 8小時(shí)后和8小時(shí)內(nèi)的不同治療效果。與AANS/CNS指南類似，我們的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，對(duì)于每位患者而言，接受MPSS治療的患者與無藥物治療的患者相比，并未獲得任何臨床收益13。然而，對(duì)于SCI 8小時(shí)內(nèi)接受治療的患者，我們的meta分析表明：運(yùn)功功能評(píng)分的組間差異可以達(dá)到將近4分（提示MPSS有益）。在安全性方面，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)24-小時(shí)與48-小時(shí)組之間僅存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的顯著差異。與之相反的是，24-小時(shí)MPSS組和對(duì)照組相比，并未觀察到兩者在有害副作用方面有何差異。事實(shí)上，Wilson等人的一項(xiàng)研究表明，用MPSS治療可降低發(fā)生一種或多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；然而，這一發(fā)現(xiàn)依據(jù)的證據(jù)水平非常低。
據(jù)Hurlbert的系統(tǒng)綜述報(bào)道，與對(duì)照組相比，采用MPSS治療SCI 引起胃腸道出血、傷口感染和肺栓塞的發(fā)生率升高13。雖然這些研究結(jié)果不具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但作者們承認(rèn)：這些比較結(jié)果尚不具備足夠的效力以避免二型錯(cuò)誤的擴(kuò)大。我們的系統(tǒng)評(píng)價(jià)排除了一些已包含于Hurlbert已發(fā)表文章中的研究；納入標(biāo)準(zhǔn)的差異或許能部分解釋這兩項(xiàng)評(píng)估結(jié)果的差異，并因此導(dǎo)致了推薦內(nèi)容的差異。我們的系統(tǒng)綜述納入的研究包括：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或基線損傷評(píng)分受控的觀察性研究。我們相信，我們的meta分析所薈萃的研究，能夠真正代表此類主題的最優(yōu)質(zhì)證據(jù)（來源自已發(fā)表文獻(xiàn)）。雖然在各治療組之間并未發(fā)現(xiàn)足夠顯著的差異，但因證據(jù)精確度不足會(huì)導(dǎo)致的整體證據(jù)等級(jí)下降，這亦會(huì)映射出前述缺陷。
證據(jù)差距和未來研究建議 鑒于MPSS具有最長的使用記錄，而且MPSS一直是SCI領(lǐng)域最大研究方向和爭議話題，我們在這些指南中納入了對(duì)該藥物的評(píng)估。換句話說，我們承認(rèn)：在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，確實(shí)有一些新型待論證的神經(jīng)保護(hù)劑，在臨床前研究和早期臨床研究中嶄露頭角。然而，目前沒有足夠的證據(jù)證明任何有關(guān)這些新興療法的效果。未來研究的熱點(diǎn)將會(huì)是評(píng)估這些藥物單獨(dú)使用的效果和與MPSS聯(lián)用的療效。鑒于幾項(xiàng)評(píng)估采用MPSS治療SCI的大型高質(zhì)量RCT已經(jīng)完成，尤其是在資源有限且前述治療尚未在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中得到正式驗(yàn)證的情況下，若再開展一項(xiàng)與之類似的研究，其必要性顯然甚小。
臨床實(shí)踐的注意事項(xiàng) 預(yù)計(jì)該指南將影響臨床實(shí)踐并促進(jìn)基于循證醫(yī)學(xué)的臨床決策。根據(jù)本指南傳播知識(shí)至關(guān)重要，這將在多個(gè)層面完成：
臨床實(shí)踐中面臨的潛在困難包括：
本指南的內(nèi)部評(píng)估和外部評(píng)審 GDG副主席使用AGREEII（Appraisal of Guidelines for Research &Evaluation II）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)最終指南進(jìn)行了內(nèi)部評(píng)估29。 并邀請(qǐng)包括患者在內(nèi)的多學(xué)科利益相關(guān)群體，在出版前對(duì)最終草案進(jìn)行外部審查。方法附件中提供了這些流程的其他詳細(xì)信息以及外部審閱者利益沖突的摘要。
更新計(jì)劃 在本指南發(fā)布后3-5年，主要資助方和副主席進(jìn)將會(huì)對(duì)其進(jìn)行重新審閱。當(dāng)新的證據(jù)表明需要修改我們的推薦時(shí)，指南將會(huì)更新。當(dāng)滿足以下條件時(shí)，本指南將會(huì)盡快更新：（1）與不良后果和受益相關(guān)的證據(jù)發(fā)生變化；（2）發(fā)現(xiàn)對(duì)于決策制定非常重要的結(jié)果；（3）當(dāng)前關(guān)鍵和重要成果次序發(fā)生變化；（4）可用的干預(yù)措施和資源產(chǎn)生改變30。
作者筆記 指南制定委員會(huì)成員： 聯(lián)合主席: Michael G. Fehlings, MD, PhD, Neurosurgery; 聯(lián)合主席: James Harrop, MD, Neurosurgery; 副主席:Jefferson R. Wilson, MD, PhD, Neurosurgery; 副主席:Anthony Burns, MD, Physical Medicine/Rehabilitation; 領(lǐng)導(dǎo)小組的一般成員: Brian Kwon, MD, PhD, Orthopedic Surgery; 系統(tǒng)評(píng)價(jià)協(xié)調(diào)員: Lindsay Tetreault, PhD, Research.
致謝 感謝AOSpine North America、AOSpineInternational、AANS/CNS的資助。特別感謝ChiLam、Kelly McCormick、NancyHolmes和Maria Alvarez協(xié)助和組織我們的會(huì)議。感謝Dr Jim Kutsogiannis and Dr Donald Griesdale 對(duì)本指南徹底細(xì)致地審閱。能與Spectrum Research，Inc合作，本指南制定小組對(duì)此非常感激，并感謝Krystle Pagarigan和Eric Schnell的對(duì)此工作作出的行政支持。
利益沖突聲明 作者聲明：本文涉及的研究、著作權(quán)和/或出版事宜不包含潛在的利益沖突。
資金支持 本研究獲得以下單位的支持：AOSpine、the Ontario NeurotraumaFoundation (ONF)和the AANS/CNS Section on Neurotrauma andCritical Care。Dr Fehlings博士希望感謝以下單位的支持：Gerald and Tootsie Halbert Chair in Neural Repair and Regeneration和the DeZwirek Family Foundation。Dr Tetreault 感謝Krembil Postdoctoral Fellowship Award的支持。SpectrumResearch，Inc提供方法學(xué)支持
補(bǔ)充材料 本文的在線版本提供補(bǔ)充材料。
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