張?zhí)m軍教授：肺癌腦轉(zhuǎn)移是威脅患者長(zhǎng)期生存的最重要預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素。雖然很多惡性腫瘤都可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，包括黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌等，但肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例最高。肺癌腦轉(zhuǎn)移分為同時(shí)性和異時(shí)性轉(zhuǎn)移，前者指診斷為肺癌時(shí)即存在腦轉(zhuǎn)移，大約有10%-15%的患者；后者指伴隨肺癌的治療及患者生存的延長(zhǎng)而發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移，約40%-50%的患者在長(zhǎng)期生存過(guò)程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生預(yù)示著患者生存受到極大挑戰(zhàn)，如果不經(jīng)治療，自然病程2-4個(gè)月，單純脫水治療，病程可延長(zhǎng)到6個(gè)月左右，聯(lián)合化療后生存也只有6-8個(gè)月，如果采用靶向藥物聯(lián)合化療等治療，腦轉(zhuǎn)移患者的生存可超過(guò)一年。因而肺癌腦轉(zhuǎn)移是我們必須面對(duì)的患者長(zhǎng)期生存的挑戰(zhàn)。

肺癌腦轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)主要有兩組癥狀，一是占位癥狀，如發(fā)生在顳葉、額葉會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)功能的喪失，如出現(xiàn)幻視、視物不清、嗅覺(jué)異常及肢體運(yùn)動(dòng)障礙等；另一組癥狀是顱高壓癥狀，是由腫瘤侵占大腦容積兼之水腫造成頭痛、惡心、嘔吐、眩暈等顱高壓癥狀。上述二組癥狀對(duì)發(fā)現(xiàn)和及早篩查診斷腦轉(zhuǎn)移非常重要。

張?zhí)m軍教授：肺癌診斷后可分為兩大類，即可手術(shù)和不可手術(shù)?？汕谐伟┒嘀窱IIA期之前的患者，絕大部分以手術(shù)治療為主，輔以新輔助治療和輔助治療。對(duì)于完整切除的局部晚期患者，如IIIA和部分IIIB期患者，術(shù)后是否需腦部放射治療，特別是預(yù)防性腦部放射治療，存在很大爭(zhēng)議。

單中心研究顯示，局部進(jìn)展期NSCLC術(shù)后N2組患者輔助化療和放療后，給予35Gy PCI，確實(shí)可以提高PFS，但OS并無(wú)獲益，而且全腦照射導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷，患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，所以目前NSCLC腦預(yù)防照射并未列入指南，今后是否可能成為標(biāo)準(zhǔn)治療取決于兩個(gè)方面的進(jìn)展：如何篩選最易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行PCI以及如何保護(hù)認(rèn)知功能。

張?zhí)m軍教授：兩項(xiàng)研究同既往研究不同之處在于并非傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物間的比較，而是對(duì)有EGFR活性突變，也就是19外顯子和21外顯子突變且接受了完整切除術(shù)后的NSCLC患者采用TKI治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)NP方案，ADJUVANT研究入組患者是IIB-IIIA期，給予吉非替尼治療，而EVAN研究入組的是IIIA患者，給予厄洛替尼治療。二項(xiàng)研究的目的是要明確，有敏感突變且完整切除的NSCLC術(shù)后2年TKI治療獲益是否與NP化療一致，研究終點(diǎn)是2年DFS。兩項(xiàng)研究都取得了陽(yáng)性結(jié)果，即IIB和IIIA期完整切除且存在EGFR活性突變的NSCLC，術(shù)后可選擇TKI輔助治療。目前兩項(xiàng)研究都在等待OS結(jié)果。

不久以前，上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院在JCO發(fā)表了一篇文章，主要分析了ADJUVANT研究中治療失敗患者的轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)，結(jié)果顯示，單純化療組出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的比例更高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的轉(zhuǎn)移與TKI治療組相似，二組出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的最后轉(zhuǎn)歸也很相似。這其中有一個(gè)問(wèn)題需要注意，即ADJUVANT研究中化療組患者在接受4個(gè)周期的化療（共3個(gè)月）后即停止治療，而TKI組術(shù)后治療了24個(gè)月，這是否意味著TKI持續(xù)用藥是減少腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的原因，由此進(jìn)一步衍生的問(wèn)題就是TKI術(shù)后持續(xù)時(shí)間到底多久更合適。不過(guò)有一點(diǎn)非常明確，就是EGFR活性突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較高，采用TKI長(zhǎng)期治療可能有預(yù)防腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的作用。

張?zhí)m軍教授：奧希替尼是第三代EGFR TKI，不僅對(duì)T790M突變有很好的抑制作用，而且對(duì)EGFR敏感突變也有很強(qiáng)的活性作用。在FLAURA研究中可以看到，與一代TKI頭對(duì)頭比較，奧希替尼的PFS和OS明顯更優(yōu)，生存曲線分的非常開。AURA系列研究顯示，一代、二代和三代TKI都可以通過(guò)血腦屏障，但奧希替尼在腦脊液中濃度最高，這意味著奧希替尼具有最強(qiáng)的穿透血腦屏障的性能，所以對(duì)轉(zhuǎn)移灶克隆進(jìn)入大腦有更好的抑制作用，尤其是腦膜轉(zhuǎn)移這類特別難治的患者，奧希替尼療效遠(yuǎn)優(yōu)于一代TKI。

張?zhí)m軍教授：腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后，先按轉(zhuǎn)移灶數(shù)目進(jìn)行分類，只有1個(gè)病灶的腦轉(zhuǎn)移稱為孤立性腦轉(zhuǎn)移，小于3個(gè)的轉(zhuǎn)移灶稱為寡轉(zhuǎn)移，超過(guò)3個(gè)轉(zhuǎn)移灶就是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移。孤立性腦轉(zhuǎn)移和寡轉(zhuǎn)移可采用局部治療，如手術(shù)、立體定向放射治療或立體定向手術(shù)等治療，因?yàn)楣艳D(zhuǎn)移或孤立性腦轉(zhuǎn)移對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較小。實(shí)施治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患者具體情況作出治療決策。如果轉(zhuǎn)移灶超過(guò)3個(gè)，或遍布全腦，此時(shí)應(yīng)在全腦照射的基礎(chǔ)上輔以靶向藥物治療、小分子細(xì)胞毒藥物治療或免疫治療。但是全腦放療副作用相對(duì)較大，對(duì)存在敏感突變患者，靶向治療會(huì)有更多獲益。

張?zhí)m軍教授：目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療主要是根據(jù)腦轉(zhuǎn)移數(shù)量決定治療方式，并沒(méi)有從腫瘤本身的分子生物學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行區(qū)分，腦轉(zhuǎn)移患者如果存在可供靶向治療的驅(qū)動(dòng)基因突變，如EGFR突變，則靶向治療是驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。研究顯示，一代TKI的血腦屏障通過(guò)率為30%，高于細(xì)胞毒藥物的血腦屏障通過(guò)率，而三代EGFR TKI奧希替尼從臨床層面上證實(shí)其血腦屏障通過(guò)率明顯高于一代TKI。在FLAURA研究中，相對(duì)于一代TKI，奧希替尼對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶的控制率更高，腦轉(zhuǎn)移患者一線奧希替尼治療的PFS可達(dá)15.2個(gè)月，顯著優(yōu)于一代TKI的9.6個(gè)月。同時(shí)奧希替尼能夠顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，盡早使用三代TKI可避免過(guò)早局部治療?？傊珽GFR活性突變患者在中國(guó)占比非常高，特別是不吸煙女性， 高達(dá)60%-70%伴有EGFR突變，所以對(duì)這類患者，預(yù)防和治療腦轉(zhuǎn)移時(shí)奧希替尼為優(yōu)選。

張?zhí)m軍教授：“肺要健康 預(yù)防腦轉(zhuǎn)”項(xiàng)目的提出，是根據(jù)“木桶理論” ，因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移是整個(gè)肺癌治療中的最短板，它發(fā)生的早晚和治療效果決定了整個(gè)木桶的水容量，也就是肺癌患者的長(zhǎng)期生存時(shí)間。通過(guò)“肺要健康 預(yù)防腦轉(zhuǎn)” 這個(gè)項(xiàng)目主要期望達(dá)成三個(gè)目的：首先，教育醫(yī)生。肺癌腦轉(zhuǎn)移是發(fā)生率非常高的預(yù)后影響因素，因此醫(yī)生必需知道NSCLC腦轉(zhuǎn)移不可小視；第二，告訴患者要正視腦轉(zhuǎn)移的潛在癥狀，如頭痛、視物不清、走路跛行等情況，出現(xiàn)異常時(shí)要及時(shí)診治；最后，無(wú)論是患者還是醫(yī)生都要明確，小分子TKI，特別是第三代TKI奧希替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移有良好的預(yù)防和治療作用，EGFR突變患者，建議一線盡早使用奧希替尼，這對(duì)患者整體預(yù)后的改善作用不可估量。