【接上文】 三、新治療靶點(diǎn)及藥物 除了傳統(tǒng)治療藥物外，近年來隨著對HCM病理生理研究的深入，新的藥物在HCM治療中表現(xiàn)出巨大潛力，部分藥物已經(jīng)在小樣本臨床試驗(yàn)中證實(shí)有效。 1．抑制心肌纖維化的藥物： 心肌纖維化在HCM的病理生理機(jī)制中具有重要作用，心肌纖維化導(dǎo)致心臟舒張功能不全，與心臟性猝死、室性心律失常等心血管事件相關(guān)。心臟磁共振成像（CMR）釓對比劑延遲強(qiáng)化可有效識別心肌纖維化。既往多認(rèn)為心肌纖維化繼發(fā)于心肌缺血壞死，Bravo等對HCM患者行CMR及正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET）檢查發(fā)現(xiàn)，部分患者在無心肌缺血的情況下已出現(xiàn)心肌纖維化。心肌纖維化機(jī)制復(fù)雜，包含多種通路及蛋白相互作用，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在該過程中具有重要作用。已證實(shí)，在轉(zhuǎn)基因大鼠HCM模型中，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮在心肌肥厚、纖維化中具有重要作用，HCM患者心肌局部醛固酮水平是正常對照人群的4~6倍?？估w維化治療一直是HCM藥物治療的熱點(diǎn)和靶點(diǎn)。已有一系列藥物在HCM動物模型或人體試驗(yàn)中證實(shí)有效。 氯沙坦是AngⅡ受體拮抗劑（ARB），已有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其的有效性，但針對HCM患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果尚不一致。有學(xué)者通過HCM小鼠模型證實(shí)氯沙坦可減少纖維蛋白原合成，減少心肌纖維化。Shimada等對20例非梗阻性HCM患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，試驗(yàn)組給予氯沙坦50 mg每日2次口服1年，采用CMR比較兩組患者治療前后左心室質(zhì)量及纖維化程度，結(jié)果顯示治療組患者左心室質(zhì)量及纖維化程度均明顯輕于安慰劑組。然而，一項單中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)（INHERITA）入選了133例HCM（包括梗阻性和非梗阻性）患者，口服氯沙坦100 mg每日1次干預(yù)1年，采用CMR評估用藥前后心臟質(zhì)量的變化，結(jié)果顯示氯沙坦試驗(yàn)組和安慰劑組患者左心室質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 螺內(nèi)酯是RAAS中另外一種具有潛力的治療藥物。HCM中醛固酮及合成醛固酮的mRNA水平明顯升高。有動物實(shí)驗(yàn)顯示螺內(nèi)酯（醛固酮受體拮抗劑）可以改善心肌間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞排列紊亂以及心室舒張功能。但關(guān)于醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯、依普利酮）對HCM患者的有效性及安全性尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。 總之，對于抗纖維化治療逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、纖維化，改善左心室舒張功能及運(yùn)動耐量的療效目前尚不確切，由于缺乏大樣本及長期隨訪研究，抗纖維化治療能否改善HCM的病程及預(yù)后尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。 2．改善微循環(huán)功能障礙的藥物： 已有多個研究證實(shí)HCM患者存在冠狀動脈微血管功能障礙，從而導(dǎo)致心肌缺血。肌間小冠狀動脈結(jié)構(gòu)異常（包括內(nèi)膜增生、中膜增厚、管腔狹窄）是導(dǎo)致HCM患者微血管功能障礙及心肌缺血的解剖學(xué)基礎(chǔ)。由于微血管功能障礙可先于臨床惡化數(shù)年出現(xiàn)，且與預(yù)后密切相關(guān)，因此，改善冠狀動脈微血管功能障礙有望成為治療HCM的新靶點(diǎn)。 由于HCM中冠狀動脈微循環(huán)重構(gòu)的過程與高血壓心肌病中有一定的相似性，可考慮將改善高血壓微循環(huán)重構(gòu)的藥物應(yīng)用于HCM患者。Neglia等發(fā)現(xiàn)給予高血壓伴心肌肥厚者血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI，培哚普利）聯(lián)合利尿劑（吲達(dá)帕胺）治療6個月后心肌血流量增加，動物實(shí)驗(yàn)顯示血流量增加與肌間小冠狀動脈結(jié)構(gòu)重塑及微血管功能改善有關(guān)。目前尚無經(jīng)基礎(chǔ)或臨床試驗(yàn)證實(shí)可改善HCM微循環(huán)功能障礙的藥物。隨著分子及基因研究的快速進(jìn)展，期待針對改善HCM微循環(huán)功能障礙的藥物研究。 3．改善心肌能量代謝的藥物： 磁共振波譜分析發(fā)現(xiàn)，HCM動物模型及患者的心肌細(xì)胞中磷酸肌酸/三磷酸腺苷（ATP）比值下降，提示HCM存在能量代謝障礙。Timmer等對基因型陽性表型陰性的HCM患者檢查發(fā)現(xiàn)在心肌肥厚表型出現(xiàn)前即存在心肌細(xì)胞能量代謝異常。因此，改善心肌能量代謝的藥物或可用于HCM治療。 哌克昔林可強(qiáng)烈抑制肉堿轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和Ⅱ的活性，進(jìn)而抑制游離脂肪酸代謝、增加碳水化合物代謝，增加ATP含量，改善心肌能量代謝異常；同時可增加冠狀動脈灌注而作為一種抗心絞痛的藥物使用。HCM動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)哌克昔林可以降低左心室前壁厚度及左心室質(zhì)量。 Abozguia等對46例有臨床癥狀的非梗阻性HCM患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，證實(shí)哌克昔林可改善舒張功能及運(yùn)動耐量，但對于預(yù)后的影響尚需進(jìn)一步研究。此項研究為改善心肌能量代謝藥物在HCM中的應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的支持。 4．晚鈉電流選擇性抑制劑： HCM患者多伴有跨膜電流異常，尤其是晚鈉電流的增強(qiáng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子及鈣離子超載，影響心肌收縮力、增加心律失常發(fā)生、導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量不足。健康人心肌細(xì)胞中晚鈉電流很小，但在病理情況下可增加3~5倍。對HCM室間隔切除病理標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，HCM患者晚鈉電流增加可導(dǎo)致動作電位時程延長，早期后除極增加，室性心律失常發(fā)生增加，舒張期鈣離子濃度增加及舒張功能減低。 雷諾嗪可選擇性抑制晚鈉電流。在體外細(xì)胞及動物模型中均證實(shí)雷諾嗪對HCM有效，對攜帶HCM突變基因大鼠自出生起給予雷諾嗪，可預(yù)防HCM表型出現(xiàn)，延緩疾病進(jìn)展。雷諾嗪對于正常心肌細(xì)胞的電生理和收縮功能無影響。雷諾嗪還有抗心絞痛的作用，而心絞痛也是HCM患者一種重要的臨床表現(xiàn)，因此雷諾嗪有望通過多種途徑改善HCM患者的臨床癥狀及預(yù)后。目前有一項多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)正在進(jìn)行，目的是觀察雷諾嗪可否改善有癥狀的HCM患者的運(yùn)動耐量(EudraCT Number: 2011-004507-20)。 Eleclazine (GS-6615)是新研發(fā)的選擇性晚鈉電流抑制劑，其對晚鈉電流的選擇性優(yōu)于雷諾嗪。有初步研究（Clinicaltrials.gov NCT01849003）顯示GS-6615可縮短3型長QT綜合征患者的QT間期，而該疾病是編碼基因突變導(dǎo)致心臟鈉離子通道異常，其晚鈉電流明顯增加與HCM患者相似，因此GS-6615或可通過選擇性抑制晚鈉電流改善HCM患者癥狀及心功能。LIBERTY-HCM是一項國際多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)（Clinicaltrials.gov NCT02291237），計劃在40多個中心入選180例有癥狀的HCM（包括梗阻性及非梗阻性）患者，給予GS-6615首次負(fù)荷30及3 mg每日1次口服6個月，觀察HCM患者運(yùn)動耐量改善情況，該試驗(yàn)已于2017年2月28日終止，結(jié)果尚未公布。 5.心肌球蛋白抑制劑： 有研究顯示，HCM基因攜帶者在心肌肥厚出現(xiàn)前已經(jīng)出現(xiàn)心肌收縮力增強(qiáng)及舒張功能減低，這與心肌肌球蛋白重鏈ATP酶活性增高相關(guān)。Green等發(fā)現(xiàn)MYK-461（商品名：Mavacamten）可抑制心肌肌球蛋白重鏈ATP酶活性，從而調(diào)節(jié)心肌收縮力，還可以改善心肌細(xì)胞能量代謝異常；在大鼠實(shí)驗(yàn)中，對于致病基因攜帶者其可以抑制心肌肥厚表型出現(xiàn)，對于已出現(xiàn)心肌肥厚者可以逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、抑制心肌纖維化。 最新研究顯示，Mavacamten除了抑制心肌肌球蛋白重鏈ATP酶活性外，還可通過調(diào)節(jié)肌球蛋白運(yùn)動周期的多個環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)心肌收縮力。通過貓HCM模型研究發(fā)現(xiàn)，Mavacamten可調(diào)節(jié)心肌收縮力，明顯緩解左心室流出道梗阻。 2017年8月在美國進(jìn)行的Mavacamten Ⅱ期臨床試驗(yàn)（PIONEER-HCM，ClinicalTrials.gov NCT02842242）初步結(jié)果顯示，對于有癥狀的梗阻性HCM患者，給予Mavacamten 10或15 mg每日1次口服12周，患者運(yùn)動后左心室流出道壓力階差下降了（125±63.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。Mavacamten的臨床應(yīng)用給HCM藥物治療帶來了新希望。PIONEER-HCM研究的最終結(jié)果及進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將對其治療HCM的有效性和安全性作出進(jìn)一步的評價。 6.抗氧化劑： 氧化應(yīng)激可激活多種信號通路并導(dǎo)致器官纖維化。轉(zhuǎn)基因HCM家兔血清中氧化谷胱甘肽/總谷胱甘肽較野生基因型家兔高2倍，提示氧化應(yīng)激障礙參與了HCM的病理生理機(jī)制。HCM動物模型研究顯示，線粒體出現(xiàn)氧化應(yīng)激障礙導(dǎo)致活性氧自由基產(chǎn)生增多?？寡趸瘎㎞-乙酰半胱氨酸作為谷胱甘肽的前體，具有抗氧化應(yīng)激的作用，HCM動物模型試驗(yàn)顯示其可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心肌纖維化、細(xì)胞排列紊亂，預(yù)防心功能不全。 在攜帶MYBPC3基因突變的HCM小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，使用N-乙酰半胱氨酸不僅可以改善氧化應(yīng)激，同時能夠改善鈣離子調(diào)節(jié)異常，維持心肌細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài)，逆轉(zhuǎn)HCM小鼠的心肌肥厚及舒張功能異常。N-乙酰半胱氨酸對人體安全，并對多種器官及細(xì)胞具有保護(hù)作用，且服用方便、安全，可能成為一種具有潛力的藥物，但目前尚缺乏HCM患者的試驗(yàn)結(jié)果 7.他汀類藥物： 早年HCM動物模型試驗(yàn)顯示，他汀類藥物可通過抑制心肌細(xì)胞生長過程中關(guān)鍵調(diào)控因子的異戊二烯化以及活性氧的產(chǎn)生改善心肌肥厚、纖維化及舒張功能不全。但近年2項針對HCM患者的試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。Bauersachs等對28例HCM患者進(jìn)行的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)顯示，經(jīng)過9個月阿托伐他?。?0 mg每日1次）治療，治療組和對照組患者的左心室質(zhì)量、內(nèi)徑、收縮功能及舒張功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。 Nagueh等將32例HCM患者分為治療組（21例）和對照組（11例），治療組計劃使用阿托伐他汀2年（20、40和80 mg每日1次逐漸遞增），6例因無效提前退出，4例因肝酶升高、肌酸激酶升高或后背疼痛終止使用阿托伐他汀，結(jié)果顯示治療組患者心肌厚度及心功能與對照組無明顯差異。雖然上述2項試驗(yàn)樣本量較小，但結(jié)果均顯示阿托伐他汀對HCM患者并無明確療效。 總之，由于HCM發(fā)病率低，且事件率較低，針對預(yù)后的藥物臨床研究所需樣本量大，觀察時間長，這給HCM的藥物臨床試驗(yàn)帶來了很大困惑。因此，大多數(shù)藥物試驗(yàn)采用替代終點(diǎn)如運(yùn)動耐量、左心室流出道壓力階差、心功能指標(biāo)，故藥物對HCM作用評價的證據(jù)并不充分，尤其是對于HCM自然病程及預(yù)后的影響證據(jù)較弱。因此，亟須隨機(jī)前瞻性對照試驗(yàn)以觀察藥物對HCM病程的影響。其次，隨著對HCM病理生理機(jī)制研究的深入及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，冠狀動脈微循環(huán)及心肌纖維化程度可以定量評估，期待更多可靠、易獲取的影像學(xué)指標(biāo)用于HCM患者心血管死亡等終點(diǎn)事件的評估。 |
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