（接上文） 四、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑 1.血管緊張素受體抑制劑： 2007年一項(xiàng)在日本的小樣本臨床試驗(yàn)首次證實(shí)氯沙坦可降低HCM患者左心室質(zhì)量，但是二期開放性臨床試驗(yàn)顯示與對照組相比，每日100 mg氯沙坦治療12個月后核磁共振檢測示左心室質(zhì)量并無明顯變化。研究結(jié)果不一致可能是由于突變位點(diǎn)不同導(dǎo)致對氯沙坦反應(yīng)不同，另外樣本量不同也可能導(dǎo)致結(jié)果存在差異。目前認(rèn)為氯沙坦逆轉(zhuǎn)HCM患者心肌肥厚尚存爭議。 2009年一項(xiàng)在24例非梗阻性HCM患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲研究中，患者口服坎地沙坦每日32 mg治療1年，超聲心動圖檢查結(jié)果顯示患者心室質(zhì)量明顯減輕，心室舒張功能改善，治療效果在β肌球蛋白重鏈突變的患者中最為顯著。 但由于坎他沙坦的藥物結(jié)構(gòu)與氯沙坦極為相似，氯沙坦的二期開放性臨床試驗(yàn)與結(jié)論相悖，所以坎他沙坦逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的作用尚缺乏數(shù)據(jù)支持。目前纈沙坦的二期臨床試驗(yàn)已開展，試驗(yàn)結(jié)果有可能最終明確血管緊張素Ⅱ受體抑制劑是否具有逆轉(zhuǎn)HCM患者心肌肥厚的作用。 2.醛固酮拮抗劑： 動物模型證實(shí)HCM肌節(jié)突變使醛固酮水平升高加重心肌纖維化。后續(xù)臨床試驗(yàn)證明螺內(nèi)酯、依普利酮均具有改善HCM心肌纖維化的作用，研究表明螺內(nèi)酯治療12個月后，非梗阻性HCM患者血漿心肌膠原纖維標(biāo)志物水平及超聲心動圖的纖維化指標(biāo)均較基線有所下降。也有研究證明了依普利酮具有抗纖維化作用，且較螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)少。 五、肌節(jié)蛋白靶向藥物MYK-461 MYK-461通過降低橫橋ATP酶活性的穩(wěn)態(tài)速率，間接延長肌球蛋白與肌動蛋白相互作用的周期最終發(fā)揮抑制心肌肌小節(jié)過度收縮的作用，2016年首次在HCM動物模型中證實(shí)該分子具有逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和心肌纖維化的作用，該發(fā)現(xiàn)使MYK-461成為當(dāng)年最具潛力的心肌病治療靶點(diǎn)。 現(xiàn)已完成一期臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性，二期開放性臨床試驗(yàn)現(xiàn)已完成但尚未公布相關(guān)數(shù)據(jù)。MYK-461作為首次逆轉(zhuǎn)HCM患者心肌肥厚和心肌纖維化的重要靶向分子藥物具有廣闊的發(fā)展前景。 六、基因治療 心血管領(lǐng)域基因治療目前多集中于單基因遺傳病，致病基因的靶向治療是根治HCM的重點(diǎn)研究方向。腺病毒載體可安全、有效地應(yīng)用于基因治療傳遞系統(tǒng)，加之前期基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的證據(jù)均證實(shí)基因治療的可行性，基因治療是有望根治HCM的新方向。但目前HCM基因治療尚處于研究階段，主要分為DNA編輯、RNA編輯。 DNA編輯以SERCA2a、cMyBPC基因過表達(dá)治療和phospholamban基因敲除治療為代表，直接將功能正常的基因?qū)爰?xì)胞替換突變靶點(diǎn)；RNA編輯以RNA反式剪接（SMaRT）、反義寡核苷酸（AONs）為代表，抑制突變基因的mRNA表達(dá)，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。 1.SERCA2a、cMyBPC基因過表達(dá)治療和phospholamban基因敲除治療： 三者是基因治療的重要潛在靶點(diǎn)。SERCA2a可增強(qiáng)肌漿網(wǎng)鈣泵逆濃度梯度重?cái)z取心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子，phospholamban下調(diào)SERCA2a的表達(dá)，因此SERCA2a基因過表達(dá)治療和phospholamban基因敲除治療可有效改善HCM的高鈣負(fù)荷狀態(tài)。 cMYBPC基因是HCM的最常見的致病基因之一，cMYBPC編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白，調(diào)節(jié)橫橋循環(huán)參與肌肉的收縮和舒張，目前cMyBPC基因過表達(dá)治療和phospholamban基因敲除治療的有效性已在動物模型中得到了證實(shí)，但相關(guān)的臨床試驗(yàn)均尚未開展。 cMyBPC基因治療通過重組病毒載體將cMyBPC轉(zhuǎn)入cMyBPC-/-小鼠模型后，其cMyBPC表達(dá)量顯著升高，超聲心動圖顯示小鼠左心室壁厚度變薄，心臟的收縮和舒張功能得到改善。 SERCA2a基因治療已逐步轉(zhuǎn)入臨床試驗(yàn)階段，雖然尚未進(jìn)行HCM相關(guān)的臨床試驗(yàn)，但有關(guān)終末期心力衰竭的二期臨床試驗(yàn)（CUPID研究）已經(jīng)開展，結(jié)果顯示治療6~12個月后患者心力衰竭癥狀、心功能分級明顯改善，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平、再住院率明顯降低，但是1年的隨訪數(shù)據(jù)顯示其并未改善終末期心力衰竭患者的預(yù)后。 2.SMaRT： RNA反式剪接將兩條不同來源的前體mRNA（pre-mRNA）剪接整合為一條具有表達(dá)功能的嵌合型RNA，針對突變靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的pre-mRNA（PTM）通過重組病毒載體導(dǎo)入后與突變基因轉(zhuǎn)錄的pre-mRNA發(fā)生反式剪接，最終整合修復(fù)為一條結(jié)構(gòu)正常不含突變位點(diǎn)的成熟mRNA。 目前SMaRT的治療效果已在動物模型中得到證實(shí)，重組病毒載體將靶向PTM轉(zhuǎn)入cMyBPC基因突變小鼠后，cMyBPC突變位點(diǎn)被剪切，形成包含正常cMyBPC基因位點(diǎn)的pre-mRNA，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SMaRT治療后正常cMyBPC的mRNA水平較基線水平升高66%，可緩解疾病進(jìn)展，但不足以逆轉(zhuǎn)HCM心室重構(gòu)。 3.AONs： 反義寡核苷酸通過腺病毒載體導(dǎo)入心肌細(xì)胞后特異性結(jié)合pre-mRNA靶向剪接位點(diǎn)，阻止剪接復(fù)合體將突變位點(diǎn)納入mRNA從而實(shí)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，抑制突變基因表達(dá)。反義寡核苷酸導(dǎo)入cMyBPC基因突變幼鼠后，突變cMyBPC的mRNA水平及表達(dá)量明顯降低，短時間內(nèi)有效緩解心室重構(gòu)的進(jìn)展，但是無法改變幼鼠成年后進(jìn)展為HCM的結(jié)局。 綜上所述，肥厚型心肌病發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展帶動了新型藥物的研發(fā)，新型治療藥物逐漸從基礎(chǔ)研究階段轉(zhuǎn)為臨床試驗(yàn)階段。其中改善心肌能量代謝的哌克昔林、抑制心肌晚鈉電流的雷諾嗪、最具發(fā)展前景的靶向藥物MYK-461均已完成二期臨床試驗(yàn)，新型治療藥物將有望顯著延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。HCM基因治療尚處于研究階段，SERCA2a、cMyBPC基因過表達(dá)治療是根治HCM的研究重點(diǎn)。 利益沖突 利益沖突 無 |
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