肺癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因。根據(jù)分子生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果和組織學(xué)類型，肺癌的治療越來(lái)越趨向個(gè)體化。EGFR突變是肺癌中最常見的驅(qū)動(dòng)基因，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，約10%的白種人和50%以上的亞洲人可以發(fā)現(xiàn)敏感EGFR突變。之前的臨床試驗(yàn)顯示，與含鉑化療相比， EGFR-TKI顯示更好的應(yīng)答率和較少的不良反應(yīng)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.2～13.1個(gè)月，目前的一項(xiàng)研究顯示，第三代EGFR-TKI相比于第一代EGFR-TKI的PFS更長(zhǎng)（18.9個(gè)月 vs. 10.2個(gè)月，P<>

雖然大多數(shù)EGFR突變NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI有陽(yáng)性應(yīng)答，但5%～10%的敏感EGFR突變患者使用EGFR-TKI沒有達(dá)到疾病控制，稱之為原發(fā)性耐藥，其耐藥機(jī)制尚不清楚。

目前的研究顯示，EGFR突變NSCLC患者對(duì)PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答較低，并且也不能改善患者的總生存期。而PD-L1表達(dá)水平是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物之一。Soo等的匯總分析結(jié)果顯示，與EGFR野生型患者相比，EGFR突變NSCLC患者的PD-L1陽(yáng)性率較低。 

研究者為評(píng)估對(duì)EGFR-TKI原發(fā)耐藥的未經(jīng)治EGFR突變肺腺癌患者的PD-L1表達(dá)水平，比較了不應(yīng)答患者和疾病控制患者的PD-L1表達(dá)水平和臨床特征的差異。

這是一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣臺(tái)中榮民總醫(yī)院（TCVGH）的回顧性、單中心觀察性研究。研究納入2012—2017年期間的肺癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)為：組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌；Ⅲb～Ⅳ期，依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第7版分期系統(tǒng)；EGFR敏感突變；未經(jīng)EGFR-TKI治療；有足夠的樣本量評(píng)估PD-L1表達(dá)水平。排除EGFR-T790M突變和外顯子20插入突變。

研究評(píng)估每例患者對(duì)EGFR-TKI的應(yīng)答情況。原發(fā)性耐藥定義為，接受EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展的患者（未達(dá)到杰克曼等建議的獲得性耐藥的定義）。對(duì)EGFR-TKI產(chǎn)生原發(fā)性耐藥的患者作為原發(fā)性耐藥組，對(duì)EGFR-TKI治療后疾病穩(wěn)定和部分緩解的患者作為對(duì)照組。收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和臨床特征，包括年齡、性別、吸煙情況、基線EGFR突變情況、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）等。

共有123例診斷為EGFR突變的晚期肺腺癌患者納入分析。原發(fā)性耐藥組66例，對(duì)照組57例。在對(duì)照組中，9例患者對(duì)EGFR-TKI治療產(chǎn)生疾病穩(wěn)定，48例患者對(duì)EGFR-TKI治療產(chǎn)生部分緩解。原發(fā)性耐藥組和對(duì)照組分別有34例（51.5%）和28例（49.1%）患者的年齡大于65歲。兩組分別有32例（48.5%）和26例（45.6%）患者為男性。兩組中分別有46例（69.7%）和35例（61.4%）為不吸煙者。

原發(fā)性耐藥組和對(duì)照組分別有23例（34.8%）和24例（42.1%）患者存在外顯子19缺失突變。原發(fā)性耐藥組和對(duì)照組分別有38例（57.6%）和27例（47.4%）患者存在21外顯子 EGFR L858R點(diǎn)突變，兩組中分別有32例（48.5%）和24例（42.1%）患者接受了吉非替尼治療，分別有29例（43.9%）和25例（43.9%）患者接受了厄洛替尼治療，分別有5例（7.6%）和8例（14.0%）患者接受了阿法替尼治療。

原發(fā)耐藥組和對(duì)照組分別有15例（22.7%）和1例（1.8%）患者的PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）≥50%，分別有20例（30.3%）和2例（3.5%）患者的PD-L1 TPS≥25%，分別有30例（45.5%）和7例（12.3%）患者的PD-L1 TPS≥1%（圖1）。                   

圖1.兩組患者的PD-L1表達(dá)分布圖

在單變量分析中，兩組在年齡、性別、吸煙狀態(tài)、基線EGFR突變或EGFR-TKI治療類型上沒有顯著差異。最重要的是，無(wú)論是臨界值1%（P<0.001）、25%（p><>

表1.患者特征和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)

與PD-L1＜1%的患者相比，PD-L1≥1%患者對(duì)EGFR-TKI治療產(chǎn)生原發(fā)性耐藥發(fā)生率更高（95% CI，2.35～15.05；P＜0.001）（表2）。PD-L1≥25%的患者對(duì)EGFR-TKI治療的原發(fā)性耐藥率高于PD-L1＜25%的患者（95%CI，2.65～53.87；P=0.001）。與PD-L1＜50%的患者相比，PD-L1≥50%的患者發(fā)生原發(fā)性耐藥的概率更大（95%CI，2.10～129.16；P=0.008）。多變量分析顯示，上述結(jié)果仍然具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2.PD-L1表達(dá)水平和原發(fā)性耐藥的相關(guān)性

原發(fā)性耐藥組和對(duì)照組的中位PFS分別為1.9個(gè)月和16.7個(gè)月（圖2A）。兩組患者的中位OS分別為10.1個(gè)月和47個(gè)月（圖2B）。在單變量分析和多變量分析中，兩組患者PFS的危險(xiǎn)比（HR）分別為51.27（95%CI，19.55～134.47；P<><>

圖2.兩組患者的PFS和OS分析圖

在PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，中位OS分別為38.2個(gè)月和11.2個(gè)月（P=0.002）。

在PD-L1＜25%和PD-L1≥25%的患者中，中位OS分別為38.2個(gè)月和10.1個(gè)月（P=0.003）。PD-L1＜50%和PD-L1≥50%的患者的中位OS分別為38.2個(gè)月和10.1個(gè)月（P=0.001）。

在PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，中位PFS分別為7.3個(gè)月和2.1個(gè)月（P＜ 0.001）。在PD-L1＜25%和PD-L1≥25%的患者中，中位PFS分別為6.6個(gè)月和1.8個(gè)月（P＜0.001）。PD-L1＜50%和PD-L1≥50%的患者的中位PFS分別為4.9個(gè)月和1.6個(gè)月（P＜0.001）

圖3.PD-L1表達(dá)與PFS、OS的相關(guān)性分析

這是探討PD-L1表達(dá)水平和EGFR-TKI原發(fā)性耐藥相關(guān)性的首個(gè)研究，討論了PD-L1表達(dá)水平和EGFR-TKI原發(fā)性耐藥的相關(guān)性。研究顯示，與對(duì)照組相比，原發(fā)性耐藥組中敏感EGFR突變肺腺癌患者的PD-L1表達(dá)水平較高。在原發(fā)性耐藥組中，22.7%的患者表現(xiàn)出PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%），而對(duì)照組中僅有1例患者。

該研究顯示，在未經(jīng)治的敏感EGFR突變肺腺癌患者中，較高水平的PD-L1表達(dá)與對(duì)EGFR-TKI治療的原發(fā)性耐藥率較高相關(guān)。本研究中，有16例患者PD-L1≥50%，其中15例患者對(duì)EGFR-TKI治療產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，剩余1例患者對(duì)EGFR-TKI治療產(chǎn)生部分緩解，但PFS僅為4.4個(gè)月。臨床上，當(dāng)需要治療EGFR突變、PD-L1陽(yáng)性晚期肺腺癌患者時(shí)，應(yīng)考慮除EGFR-TKI以外的其他治療方案。