上回書「透析前少吃一頓降壓藥能否預(yù)防透析中低血壓？透析前少吃一頓降壓藥能否預(yù)防透析中低血壓？」中說到：針對透析中低血壓，我們應(yīng)該把預(yù)防和治療策略主要放在患者的超濾速度（單次超濾總量）和超濾目標(biāo)值（干體重）以及個(gè)性化的透析處方方面，而不應(yīng)當(dāng)把精力放在調(diào)整患者的降壓藥上。原因很簡單：大量臨床研究結(jié)果業(yè)已證明，透析前吃不吃降壓藥跟透析中發(fā)不發(fā)生低血壓并沒有多大關(guān)系，與其冒著高血壓的風(fēng)險(xiǎn)瞎停藥，不如老老實(shí)實(shí)把血壓控制在安全范圍之內(nèi)。

不過，說到藥物，既然有降壓藥，必然也有升高血壓的藥物。針對透析中低血壓或者持續(xù)性低血壓，人類自然不會放棄在這方面的探索。

其中，有一個(gè)藥物，由于其給藥方式是口服，非常方便，而且僅需要透析前半小時(shí)服用，同時(shí)早期的大部分研究顯示其療效確切，不良反應(yīng)很少，而一度被血液透析界同仁和廣大透析患者所推崇，某種程度上成為了治療透析中低血壓的終極法寶，甚至只要是血壓偏低一點(diǎn)，就會自然而然地想到它。

這個(gè)傳說中的治療透析相關(guān)低血壓的終極武器就是：鹽酸米多君，英文原名Midodrine hydrochloride，可以看出來，中文名就是簡單的英文原名的音譯結(jié)果。

鹽酸米多君的分子式，圖片來源：drugs.com

從藥理上講，鹽酸米多君是一種腎上腺素能α1受體的激動劑。口服吸收后在血液中轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物脫苷氨酸米多君。直接作用于突觸后，具有血管張力調(diào)節(jié)功能，對體位性低血壓的患者可增加外周阻力，還能防止下肢大量血液淤積，促進(jìn)血液回流，使血容量保持穩(wěn)定，從而糾正直立位血壓，改善循環(huán)容量不足引起的癥狀。

對，沒錯(cuò)，這里所說的α受體，就是咱們常說的那個(gè)α受體，比如臨床上常用的降壓藥鹽酸特拉唑嗪，就是個(gè)α受體的阻滯劑么。只不過，米多君是激動劑，其作用正好跟拮抗劑相反。所以，一個(gè)降壓，一個(gè)升壓，其機(jī)制大致上就是這樣子。

鹽酸米多君的問世要追溯到上個(gè)世紀(jì)末的1996年，至今不過剛剛23年。不過，在這短短的23年間，米多君在美國乃至于全世界的命運(yùn)可以說是一波三折，對其療效和安全性的質(zhì)疑之聲一直不絕于耳。這其中到底發(fā)生了哪些故事呢？且聽卡哥慢慢道來。

1996年9月6日，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）通過一種叫做”加速審批“的機(jī)制批準(zhǔn)了由英國Shire公司研發(fā)的新藥鹽酸米多君在美國的上市。從那時(shí)起，這種可以同時(shí)收縮外周動脈和靜脈系統(tǒng)的藥物就開始應(yīng)用于一些體位性低血壓和家族性自主神經(jīng)異常癥的患者。

這里需要提一句，這種加速審批機(jī)制有點(diǎn)特事特辦的意思，大致上可以理解為針對某種明顯有臨床療效，而且其適應(yīng)癥是一些嚴(yán)重的危及生命疾病的新的治療手段的“綠色通道”。

不過，眾所周知，美國FDA的嚴(yán)謹(jǐn)是全世界公認(rèn)的，最典型的案例就是上世紀(jì)五六十年代的“反應(yīng)?！笔录．?dāng)時(shí)，為了減輕妊娠反應(yīng)，該藥在歐洲大行其道。可在該藥試圖進(jìn)入美國市場的時(shí)候，F(xiàn)DA愣是頂住了重重壓力，以該藥沒有大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性為理由，沒有批準(zhǔn)反應(yīng)停在美國的上市，從而避免了大批海豹肢畸胎兒在美國的出生，一時(shí)傳為佳話。

具體到米多君的案例，雖然FDA批準(zhǔn)了該藥的上市，但也是有條件的，那就是：Shire公司必須盡快完成后續(xù)的臨床試驗(yàn)以證明其療效和安全性。這就給后面的故事埋下了伏筆。

出于對其機(jī)理的理解和認(rèn)知，很快，血液透析界就把這一種新藥用于透析中低血壓的治療之中，早期的很多文獻(xiàn)證實(shí)，該藥可以收到比較好的療效：透析中低血壓的發(fā)生率明顯下降。

在此期間，學(xué)術(shù)界發(fā)表了很多關(guān)于米多君對透析中低血壓的文章，不過，其共同特點(diǎn)是：1、樣本量普遍偏小，大多數(shù)研究僅列入了十幾二十例的患者；2、缺乏前瞻性隨機(jī)對照研究，研究要么是回顧性的，要么就是患者前后對照，證據(jù)力度不足。

2004年，有作者針對早期的這些臨床研究發(fā)表了一篇薈萃分析，其標(biāo)題就大致上能夠反應(yīng)當(dāng)時(shí)學(xué)術(shù)界的認(rèn)知和態(tài)度：Midodrine appears to be safe and effective for dialysis-induced hypotension: a systematic review，翻譯過來：米多君或可安全有效地治療透析導(dǎo)致的低血壓。

意味深長的是，在本文末尾的“利益沖突聲明”中，雖然所有作者都說沒有利益沖突問題，不過Shire公司提供了各個(gè)研究的原始數(shù)據(jù)，但“并沒有干預(yù)本文的分析過程和發(fā)表”。不禁讓人浮想聯(lián)翩。

圖片來源：Prakash, S; Garg, AX; Heidenheim, AP; House, AA (Oct 2004). Midodrine appears to be safe and effective for dialysis-induced hypotension: a systematic review. NDT. 19 (10): 2553–8.

與此同時(shí)，西風(fēng)東漸，米多君這一新藥在國內(nèi)也開始用于治療透析中低血壓了。打開中國知網(wǎng)，搜索“米多君”和“透析中低血壓”兩個(gè)關(guān)鍵詞，最早發(fā)表在期刊上的文章可追溯到2001年。

圖片來源：中國知網(wǎng)截圖。

毫無疑問，國內(nèi)絕大多數(shù)文獻(xiàn)都是支持該藥用于透析中低血壓的治療的。漸漸地，國內(nèi)市場上也有了國產(chǎn)化的鹽酸米多君產(chǎn)品。目前主要流通的是如下兩個(gè)公司的產(chǎn)品，一個(gè)商品名叫“管通”，一個(gè)叫“米維”。

圖片來源：百度圖片搜索，侵刪。

不知道具體什么原因，或許是Shire公司不爭氣，也或許是根本做不出真正陽性的RCT研究來，到了2010年8月16日，距離批準(zhǔn)米多君上市14年之后，F(xiàn)DA終于忍無可忍，發(fā)布了撤銷米多君的臨床應(yīng)用的提議。

在提議中，F(xiàn)DA給出了如下理由：

藥品生產(chǎn)商不能向FDA提供上市后進(jìn)一步的實(shí)際臨床用藥條件下的安全性和療效數(shù)據(jù)。

意思就是：無論原研廠商還是仿制廠商，在這14年里，都沒有提供給FDA足夠有效的證據(jù)證明鹽酸米多君的真實(shí)世界的有效性和安全性。所以，對不起，限期15天（仿制藥商30天）內(nèi)向FDA提供書面報(bào)告并準(zhǔn)備聽證會，否則面臨最終裁決。

國內(nèi)當(dāng)時(shí)對此新聞的報(bào)道，但沒有后續(xù)。

此消息一出，輿論大嘩，大家都似乎看到了米多君的大限之日。

不過，接下來，怎么樣了呢？

資本的力量果然不可低估，經(jīng)過不到一個(gè)月的溝通和交涉，Shire公司算是扳回一城。在2010年9月，F(xiàn)DA終于收回成命，允許鹽酸米多君繼續(xù)在美國銷售，不過，責(zé)令Shire公司繼續(xù)收集該藥療效和安全性的進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)。

一年后的2011年9月27日，Shire公司發(fā)布了聲明，宣布他們?nèi)詫⒗^續(xù)與FDA合作，并爭取該藥最終的正式批準(zhǔn)。

在這之后的幾年間，米多君仍然不溫不火的銷售，并且在血液透析界繼續(xù)充當(dāng)著透析中低血壓的終極武器的角色。

不過，越來越多的證據(jù)顯示，米多君可能并不像它所宣稱的那樣是相對安全的，α受體激動后導(dǎo)致的不良反應(yīng)越來越多的見諸報(bào)道。最常見的就是臥位高血壓以及心律失常。

卡哥曾經(jīng)就碰到過一例。

那是2015年的某一天，我所在中心的一位中年女性患者在某個(gè)透析日中午突然主訴頭暈頭痛以及各種不適。

一查體，平時(shí)總是低血壓狀態(tài)的她，血壓居然高達(dá)200/120mmHg，心率也飆升到100次/分以上，還合并有明顯的心律失常。

仔細(xì)詢問病史，患者因懼怕透析中低血壓，擅自加大了米多君的用量，一次性服用了4片，10mg。

然后，查詢藥典，既然是α受體激動劑過量，自然需要使用其拮抗劑來拮抗其不良反應(yīng)。最經(jīng)典的藥物就是酚妥拉明。

本以為這個(gè)藥應(yīng)該是很容易尋找到的，可就在當(dāng)天，幾乎找遍了整個(gè)秦皇島的醫(yī)院，居然找不到，也是見了鬼了。

后來，實(shí)在沒辦法，用了替代藥物鹽酸特拉唑嗪口服，半小時(shí)之后，癥狀終于緩解了。

值得注意的是，雖然此例中患者一次性使用了4片，總劑量為10mg的量，看起來有點(diǎn)超劑量用藥，可實(shí)際上在國外，米多君本身就是有2.5mg，5mg，10mg等三種不同劑型包裝的。而10mg的劑量并未超過該藥的極量。

國外某公司米多君產(chǎn)品包裝，有2.5mg，5mg，10mg三種不同的劑型。圖片來源：drugs.com

除了對其急性并發(fā)癥的顧慮之外，其實(shí)人們更多關(guān)心的還是該藥在改善患者透析中低血壓狀態(tài)的同時(shí)，是否還能夠改善患者的整體預(yù)后，比如，是否能夠降低死亡率，是否能夠降低心血管不良事件發(fā)生率？

終于，2018年11月，在美國腎臟病學(xué)雜志（American Journal of Nephrology）發(fā)表了一篇論著，對此問題進(jìn)行了迄今為止研究對象最多的回顧性研究。

該文的研究方法雖然不是前瞻性的，但屬于回顧性配對研究，很是獨(dú)特。作者首先選擇了既往研究中的1406例使用米多君治療透析中低血壓的病例，根據(jù)這些病例的透析齡、透析前收縮壓水平、每月最低收縮壓水平以及進(jìn)行透析中低血壓干預(yù)的概率等參數(shù)，從美國Davita中心的數(shù)據(jù)中精心挑選了2037例與之類似的，但沒有使用米多君的患者的數(shù)據(jù)做為對照。

具體分析過程就不講了，直接看下圖中的結(jié)論，非常令人震驚：

可以看到，相比對照組的2037個(gè)患者（右側(cè)藍(lán)色方塊），使用米多君的研究組中的1406位患者（右邊紅色方塊）的住院率、心血管原因住院率乃至于死亡率都明顯升高，其比例分別為31%、41%、37%之高，且都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

雖然這一研究的缺陷仍十分明顯，比如并非前瞻性隨機(jī)對照研究，比如米多君組的患者可能病情更加嚴(yán)重一些，因而必然存在選擇性偏倚等等，但畢竟這是第一篇真實(shí)世界中使用米多君治療透析中低血壓的長期預(yù)后的文章。其意義自然不可小覷。

而在該期雜志中專門為本文所撰寫的編者按中，作者最后總結(jié)道：盡管米多君看似能夠在短期內(nèi)安全有效的治療透析中低血壓，但最近的證據(jù)顯示它可能能夠增加長期的死亡率。因而，明智的做法應(yīng)當(dāng)是選擇其他治療策略而應(yīng)當(dāng)把米多君當(dāng)成最后一個(gè)選項(xiàng)。（原文：While midodrine appears to be a safe and effective treatment for IDH in the short term, the most recent evidence suggests it may be associated with increased mortality and mortality in the long term. It is wiser, therefore, to select other options discussed earlier and leave midodrine as a last resort.）

不知道是不是由于這篇文章的原因，在本文發(fā)表后僅僅一個(gè)月之后，我國國家藥品監(jiān)督管理局在其官網(wǎng)上發(fā)布了注銷鹽酸米多君批準(zhǔn)證明文件的公告。