5日，Merck與GSK宣布，雙方達(dá)成全球戰(zhàn)略合作聯(lián)盟，將聯(lián)合開發(fā)靶向PD-L1/TGF-β的雙功能融合蛋白類腫瘤免疫療法M7824，共同負(fù)責(zé)M7824在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)及商業(yè)推廣。

據(jù)悉，在此次合作中，默克可從GSK獲得3億歐元首付款、基于肺癌臨床數(shù)據(jù)的5億歐元研發(fā)里程碑付款，以及在未來產(chǎn)品上市后29億歐元的商業(yè)銷售里程金！交易總額高達(dá)37億歐元！

M7824 (MSB0011359C)由Merck自主開發(fā)。在18年11月，獲得我國CDE受理公示。

M7824受理（圖片來源：CDE）

M7824是一種雙功能的融合蛋白，其設(shè)計(jì)極其巧妙，由兩個(gè)部分構(gòu)成的。

一端是能夠識別結(jié)合PD-L1的抗體結(jié)構(gòu)（Y），類似于T藥、B藥、I藥等已經(jīng)上市的PD-L1抗體；另一端是可以結(jié)合TGF-β的TGF-β受體II型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β。

M7824簡介（圖片來源：GSK）

M7824結(jié)構(gòu)（圖片來源：Sci. Transl. Med）

現(xiàn)已有眾多研究數(shù)據(jù)表明，TGF-β可以促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移、同時(shí)阻擋免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤中心。在微衛(wèi)星穩(wěn)定型腸癌、胰腺癌等PD-1抗體難治性實(shí)體瘤中，均發(fā)現(xiàn)TGF-β的身影。在體外動(dòng)物試驗(yàn)中，將TGF-β敲除或者調(diào)低，腫瘤組織中的免疫細(xì)胞數(shù)量會(huì)明顯增多。

M7824能大幅延長荷瘤小鼠存活時(shí)間，且對存活小鼠再次接種的腫瘤無法生長，表明其長期的保護(hù)性免疫反應(yīng)

（圖片來源：Sci. Transl. Med）

M7824將TGF-β的捕獲劑和PD-L1抗體兩者耦聯(lián)在一起，能夠同時(shí)阻斷PD-L1和TGF-β這兩條信號通路，雙劍合璧，解除免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)，提高免疫系統(tǒng)對癌癥細(xì)胞的殺傷作用，推動(dòng)抗癌免疫反應(yīng)更好地發(fā)揮療效！

鑒于這種獨(dú)特的作用機(jī)制，M7824被稱為第2代PD-1抑制劑或者升級版PD-1抑制劑。

M7824在晚期NSCLC、人HPV病毒相關(guān)癌癥、膽道癌、胃癌等多種難治性癌癥中顯示出了令人興奮的臨床數(shù)據(jù)。Merck也曾于2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)上分享了兩項(xiàng)早期臨床數(shù)據(jù)，引起了業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注與熱議！

研究數(shù)據(jù)包括其治療人乳頭狀瘤病毒(HPV)相關(guān)癌癥患者(與國家癌癥研究所NCI合作)，以及晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的臨床數(shù)據(jù)。

在公布的2018ASCO摘要中，該在研藥物在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中取得了優(yōu)異的臨床結(jié)果：二線治療NSCLC ，PD-L1陽性患者群體(PD-L1>1%)的總體緩解率ORR達(dá)到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表達(dá)的群體(PD-L1>80%)中，M7824的ORR更是高達(dá)71.4%(n=5/7)！

在GSK最新披露的2018年財(cái)報(bào)中，M7824在2線療法治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床研究中客觀緩解率（ORR）達(dá)到86％。這一表現(xiàn)優(yōu)于抗PD-1抗體在同類患者中的表現(xiàn)。

M7824作為2線療法治療NSCLC（圖片來源：GSK）

綜上，這些數(shù)據(jù)表明M7824的潛力，并提供證據(jù)表明TGF-βtrap與抗PD-L1機(jī)制的組合可以在這些具有顯著醫(yī)療需求的患者組中產(chǎn)生抗腫瘤活性。且在這兩項(xiàng)研究中，治療耐受性良好，安全性數(shù)據(jù)與整個(gè)I期臨床項(xiàng)目中的觀察結(jié)果一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。

19例入組患者特征（圖片來源：clin cancer res）

此外，M7824在針對宮頸癌、胰腺癌、類癌等侵襲性實(shí)體腫瘤中的I期臨床試驗(yàn)也取得了較好的治療效果(NCT02517398)。2018ASCO上，公布了接受每不同劑量水平的M7824治療的19名晚期實(shí)體瘤患者的病情進(jìn)展及毒副反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：clin cancer res）

試驗(yàn)結(jié)果表明M7824在所有劑量水平中均有療效：1例宮頸癌患者(HPV感染陽性)達(dá)獲得完全緩解(M7824，10mg/kg)，由于不良反應(yīng)，患者在第10.5個(gè)月時(shí)停藥，但臨床上仍表現(xiàn)為持續(xù)緩解；1例具有微衛(wèi)星錯(cuò)配修復(fù)缺陷的胰腺癌患者，在第4.5個(gè)月獲得部分緩解(影像學(xué)觀察到的病灶縮小30%以上)，腫瘤標(biāo)志物表現(xiàn)持續(xù)下降，第10.5個(gè)月出現(xiàn)病情進(jìn)展(M7824，3mg/kg)；1例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的HPV陽性的肛門癌患者，獲得部分緩解(M7824，0.3-10mg/kg)；1例HPV感染狀態(tài)未知的宮頸癌患者，獲得部分緩解(M7824，20mg/kg)。