同時(shí)治療克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的藥物，包括：糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（巰基嘌呤、甲氨喋呤）和生物制劑（抗-TNF 和 抗-整合素）

此外，還有5-氨基水楊酸用于UC的治療；抗-IL12/23生物制劑治療CD。

盡管已經(jīng)有這么多藥物用于IBD治療，但CD和UC的治療失敗率和手術(shù)切除率仍然很高。 

因此，非常有必要繼續(xù)研發(fā)新藥，并優(yōu)化現(xiàn)有藥物。

目前，新藥的審批需要進(jìn)行多項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，每項(xiàng)試驗(yàn)均需要招募數(shù)百名患者。

在開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)之前，必須先進(jìn)行一系列的研究。從藥物研發(fā)的歷史來(lái)看，一般都采取逐步推進(jìn)的方法。

第一步進(jìn)行動(dòng)物毒理學(xué)研究，之后在IBD動(dòng)物模型中進(jìn)行概念驗(yàn)證（PoC）研究。

第二步，啟動(dòng)I期臨床研究，評(píng)估健康志愿者中單劑量和多劑量的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）。

第三步，啟動(dòng)II期臨床研究，招募活動(dòng)性疾病的患者建立藥物劑量-療效關(guān)系，并確認(rèn)健康人試驗(yàn)中獲得的PK結(jié)果，是否在患者中一致。

如果研究在這個(gè)階段獲得了積極的結(jié)果，制藥企業(yè)和醫(yī)療監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)同意進(jìn)入III期研發(fā)階段。

這通常需要3至5年才能完成，更大規(guī)模地確認(rèn)藥物安全性和有效性。

總之，盡管藥物研發(fā)企業(yè)和醫(yī)療監(jiān)管機(jī)構(gòu)都熟悉這一流程，但傳統(tǒng)的藥物研發(fā)流程非常緩慢而昂貴的。

因此，開(kāi)發(fā)新藥物的成本，是制約IBD未來(lái)藥物研發(fā)的關(guān)鍵因素。如何在提高藥物研發(fā)效率的同時(shí)保持科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，是重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。

在這方面，應(yīng)用臨床藥理學(xué)的進(jìn)展和精準(zhǔn)治療原理，有可能加速I(mǎi)BD新藥的研發(fā)。本文回顧了這方面的進(jìn)展。

一、單克隆抗體的藥代動(dòng)力學(xué)

自從引入英夫利西單抗（最早用于CD治療的單克隆抗體）以來(lái)，研究人員對(duì)單克隆抗體的吸收、分布和代謝的認(rèn)識(shí)，已經(jīng)取得了重要進(jìn)展。

首先非常明確的是，在不同患者和不同時(shí)間點(diǎn)，單克隆抗體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征具有很高的變異性。

盡管約60％的藥物清除變異性，可以通過(guò)體重、血清白蛋白濃度、性別，C-反應(yīng)蛋白（CRP）濃度、抗藥物抗體（ADAbs）和疾病類型來(lái)預(yù)測(cè)，但其它影響因素仍然未知。

鑒定藥物PK影響因素，是藥物研發(fā)早期的一個(gè)優(yōu)先事項(xiàng)，因?yàn)閷?duì)這些藥物特性的深入了解可以更明智地選擇劑量，并探索最佳的計(jì)量-藥效關(guān)系。

這一數(shù)據(jù)可以最大程度降低II期試驗(yàn)的受試者數(shù)量，目前已經(jīng)用于實(shí)踐中。

例如，選擇性JAK1抑制劑Filgotinib治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究，喜樹(shù)堿拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑治療腫瘤的研究中，已經(jīng)應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)PD模型。

腫瘤壞死因子（TNF）和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，受炎癥疾病活動(dòng)的影響，并且也受遺傳和環(huán)境因素決定。

多項(xiàng)觀察性研究表明，在使用抗-TNF藥物的患者中，血清藥物濃度較高的患者療效和預(yù)后更好。

因此，上述數(shù)據(jù)支持使用治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）來(lái)指導(dǎo)治療決策，以應(yīng)對(duì)藥物繼發(fā)失效。

盡管這一概念現(xiàn)已經(jīng)在臨床實(shí)踐和指南中廣泛接受，但尚未通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

來(lái)自2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)TAXIT和TAILORIX的數(shù)據(jù)，并不完全支持常規(guī)使用主動(dòng)藥物監(jiān)測(cè)來(lái)優(yōu)化治療，預(yù)防藥物失效。

在TAXIT研究中，275名接受英夫利西單抗長(zhǎng)期維持治療的IBD患者，使用主動(dòng)藥物監(jiān)測(cè)進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化，以維持3-7 μg/ mL的藥物濃度。

英夫利西單抗?jié)舛?lt;3 μg/mL的患者，會(huì)增加藥物劑量，使臨床緩解的比例顯著上升，并伴隨CRP水平降低。

而英夫利西單抗?jié)舛?gt;7 μg/mL的患者，會(huì)降低藥物劑量。這些患者的臨床緩解或CRP水平?jīng)]有明顯影響，但費(fèi)用成本降低了27％。

此外，患者也可以根據(jù)臨床癥狀調(diào)整英夫利西單抗的劑量，也可以獲得與藥物監(jiān)測(cè)相同的緩解率，但藥物監(jiān)測(cè)組的患者成本較低。

在TAILORIX研究中，122名活動(dòng)性CD患者接受英夫利西單抗和免疫抑制劑聯(lián)合治療。

誘導(dǎo)緩解后患者隨機(jī)分為3組，英夫利西單抗藥物調(diào)整方案如下：

（1）根據(jù)癥狀、生物標(biāo)志物和血藥濃度，每次調(diào)整2.5 mg/kg;

（2）根據(jù)癥狀、生物標(biāo)志物和血藥濃度，劑量增加至10 mg/kg;

（3）僅根據(jù)癥狀，增加劑量至10 mg/kg

三組患者最終的無(wú)激素緩解率分別為33%、27%和40%，未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（P=0.50）。但確實(shí)觀察到藥物濃度和療效之間存在聯(lián)系

盡管與抗-TNF藥物機(jī)制不同，維多珠單抗（Vedolizumab）治療CD和UC患者也觀察到了類似的聯(lián)系。

基于上述觀察結(jié)果，對(duì)藥物濃度不足的患者通過(guò)劑量強(qiáng)化可以提高療效，這一概念目前已經(jīng)建立。

由于尚未完全確定與療效相關(guān)的藥物濃度，治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）對(duì)用藥的指導(dǎo)作用仍有待證實(shí)。

然而，在當(dāng)前的早期藥物開(kāi)發(fā)中，已經(jīng)建立了基于暴露劑量的概念。

近期IL-23單克隆抗體mirizikumab的II期臨床試驗(yàn)，給藥方案基于藥物暴露。新技術(shù)的發(fā)展有可能加速這一趨勢(shì)。

可以想象，該II階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)能夠根據(jù)藥物暴露劑量，以更加靈活的方式給藥。

盡管該策略尚未在臨床實(shí)施，但目標(biāo)藥物暴露劑量的治療概念，可以更好地識(shí)別藥物清除速度更快，需要更高藥物劑量治療的患者。

因此，這一概念用于藥物研發(fā)過(guò)程可以減少臨床研究的總樣本量，縮短尋找最佳藥物劑量的時(shí)間。

更進(jìn)一步，研究者開(kāi)始關(guān)注病變組織中的藥物濃度，而不僅僅是血清。

抗-整合素藥物（如維多珠單抗）的作用靶點(diǎn)具有腸道特異性，該藥物在IBD治療中的成功，直接挑戰(zhàn)了UC和CD是全身性疾病的教條，強(qiáng)調(diào)需要理解不同腸道區(qū)域中藥物PK和PD關(guān)系的重要性。

特別是，在研究中應(yīng)關(guān)注給藥劑量、血清藥物濃度和目標(biāo)器官和組織藥物濃度之間的關(guān)系，建立與療效相關(guān)性。

這心信息有助于確定藥物在特定人群中的最佳劑量，及時(shí)鑒定出需要?jiǎng)┝繌?qiáng)化的患者。

最終，這些原則可以應(yīng)用于臨床實(shí)踐，實(shí)現(xiàn)IBD “精準(zhǔn)治療”和個(gè)性化的給藥方案。

此外，由于許多藥代動(dòng)力學(xué)的決定因素仍然未知，研究者非常關(guān)注患者血清藥物濃度和抗藥抗體（ADAb）的濃度。

主要有一下兩個(gè)原因：

（1）這些因素對(duì)生物制劑的繼發(fā)失效具有重要影響

（2）這些因素也許是可以被干預(yù)的。

在臨床實(shí)踐中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種減少抗藥抗體（ADAb）形成的因素。

特別是與偶發(fā)性的不規(guī)律給藥相比，定期給藥、連用免疫抑制劑、維持足夠的藥物濃度，被證明有助于預(yù)防ADAb的形成。

早期階段的試驗(yàn)，應(yīng)建立足夠高劑量的給藥方案，以確保達(dá)到足夠的血清藥物濃度以防止ADAb形成，這一概念被稱為“高劑量耐受性”。

Ustkinumab的藥物免疫原性很低，可能解釋是用藥前期靜脈注射的劑量更大，可預(yù)先獲得足夠的血清濃度來(lái)獲得“高劑量耐受性”。

如果這一概念得到證實(shí)，使用靜脈用藥誘導(dǎo)緩解結(jié)合皮下注射維持治療，可能會(huì)成為新型生物制劑治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

類似地，建立適當(dāng)?shù)膭┝亢徒o藥間隔以優(yōu)化藥物濃度，可以防止?jié)舛绕秃碗S后導(dǎo)致的免疫原性。

需要牢固了解藥物的作用機(jī)制、免疫原性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，以建立最佳劑量方案以防止抗藥抗體的形成。

這些臨床實(shí)踐中關(guān)于藥物免疫原性的經(jīng)驗(yàn)，已經(jīng)為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了參考信息。

在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，應(yīng)考慮維持足夠的血清濃度和預(yù)防ADAb形成的重要性，確?；颊卟粫?huì)過(guò)早退出試驗(yàn)，或由于給藥不足而降低真正的治療效果。

在UC患者中，由于乙狀結(jié)腸鏡檢查相對(duì)簡(jiǎn)單，因此容易完成血清和組織樣本的收集工作。 

CD患者中的情況要復(fù)雜得多，因?yàn)榻M織樣本的采集需要進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，并且部分患者可能無(wú)法進(jìn)行腸鏡檢查。

盡管存在挑戰(zhàn)，但標(biāo)準(zhǔn)化的血清和組織樣本采集，對(duì)于建立藥物的PK / PD曲線非常重要。

二、預(yù)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征

藥效學(xué)研究側(cè)重于鑒定某種生物標(biāo)志物，作為藥物-治療目標(biāo)的替代標(biāo)志物，用于評(píng)估和預(yù)測(cè)藥物對(duì)治療的反應(yīng)。

藥效學(xué)預(yù)測(cè)因素的一個(gè)實(shí)例，是etrolizumab治療中度至重度活動(dòng)性UC的研究中（EUCALYPTUS研究），發(fā)現(xiàn)結(jié)腸生物標(biāo)記物可用于預(yù)測(cè)緩解。

事后分析表明，結(jié)腸活組織檢查中αE基因表達(dá)水平高，與Etrolizumab治療后達(dá)到臨床緩解存在相關(guān)性。

類似地，已經(jīng)注意到活動(dòng)性IBD患者，具有高水平的細(xì)胞因子OSM和受體（OSMR）。對(duì)超過(guò)200名IBD患者的分析表明，基線OSM高水平可預(yù)測(cè)抗-TNF藥物治療失敗。

將來(lái)，這些標(biāo)記可用于預(yù)測(cè)藥物療效，并個(gè)體化指導(dǎo)每位患者的生物制劑選擇。

此外，IBD治療新藥鞘氨醇-1-磷酸受體激動(dòng)劑Ozanimod，可有效減少循環(huán)淋巴細(xì)胞。其中外周淋巴細(xì)胞中的活化淋巴細(xì)胞比例，可作為藥效學(xué)生物標(biāo)志物。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，評(píng)估信使RNA（mRNA）和基因表達(dá)，會(huì)識(shí)別更多的生物標(biāo)志物，并可能進(jìn)一步減少對(duì)動(dòng)物研究的需求。

三、目前尚存的挑戰(zhàn)

精確治療原則在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用，目前還存在一些挑戰(zhàn)。

首先，在藥物研發(fā)過(guò)程中需要強(qiáng)調(diào)藥物的既定藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性，包括確認(rèn)血清或組織中藥物水平。

這需要更大的初始投資，來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化血清和組織采集的方案和分析方法，以獲得后期效益。

其次，接受從傳統(tǒng)的嚴(yán)格統(tǒng)一的模式向精準(zhǔn)治療模式的轉(zhuǎn)變，還需要獲得醫(yī)療監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)。

四、精準(zhǔn)治療概念對(duì)當(dāng)前臨床實(shí)踐的影響

在臨床試驗(yàn)階段對(duì)藥物PK / PD特征的深刻理解，有助于建立最佳給藥方案，并提供基于藥物暴露和治療目標(biāo)的劑量調(diào)整指導(dǎo)。

此外，確保足夠的用藥劑量和建立合適的給藥間隔，可以增加應(yīng)答率、提高緩解速度、防止ADAb形成，這些都有助于提高藥物的長(zhǎng)期有效性。

臨床上精準(zhǔn)治療的最終目標(biāo)，是確定每個(gè)患者的個(gè)體特征（如個(gè)體免疫特征），這將使臨床醫(yī)生能夠選擇最佳的藥物類別。

有新的證據(jù)表明，患者對(duì)他們的第一次生物制劑治療有最強(qiáng)烈的反應(yīng)。無(wú)論是抗-TNF藥物，維多珠單抗和Ustekinumab的治療，都觀察到這一現(xiàn)象。

因此，基于精確治療鑒定的患者個(gè)體化因素，選擇具有最大成功可能性的藥物，可能是未來(lái)治療策略更成功的關(guān)鍵。

每一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，都使我們更接近實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

五、總 結(jié)

對(duì)當(dāng)前IBD藥物研發(fā)模式的思考和擔(dān)憂，激發(fā)了尋找新替代方法來(lái)優(yōu)化藥物研發(fā)流程。使用藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)原理，有可能簡(jiǎn)化藥物研發(fā)的過(guò)程。

未來(lái)還需要醫(yī)療監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)的接受。