參與DNA復(fù)制或者修復(fù)的蛋白發(fā)生突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制缺陷，引起基因組不穩(wěn)定【1】。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生基因組不穩(wěn)定時(shí)，會(huì)引發(fā)一系列反應(yīng)，其中包括激活cGAS-STING信號(hào)通路進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)【2】。目前，基因組不穩(wěn)定在癌癥中已經(jīng)被廣泛研究。然而在胚胎發(fā)育中卻鮮有報(bào)道。

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2019年2月21日，美國(guó)康奈爾大學(xué)John C. Schimenti教授及其團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)文Female-biased embryonic death from inflammation induced by genomic instability【3】，報(bào)道了DNA復(fù)制解旋酶MCM缺陷引起的基因組不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致小鼠雌性胚胎更容易死亡，雄性胚胎在睪丸酮的保護(hù)下死亡率則遠(yuǎn)低于雌性胚胎。

DNA復(fù)制時(shí)需要解旋酶打開雙螺旋，而解旋酶的催化核心正是微小染色體維持蛋白2-7（minichromosome maintenance complex 2-7，MCM 2-7）形成的異六聚體【4】。攜帶MCM4等位基因Chao3（Chaos3 allele of Mcm4，Mcm4C3）的小鼠帶有微核的細(xì)胞數(shù)明顯增多，并且容易罹患癌癥【5】。機(jī)制上，Mcm4C3會(huì)引起MCM2-7的mRNA和蛋白水平下降、破壞MCM復(fù)合物的穩(wěn)定性，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，同時(shí)有可能引起胚胎或出生后死亡。利用該模型小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)半致死基因型Mcm4C3/Gt, Mcm4C3/C3Mcm2Gt/+, Mcm4C3/C3Mcm6Gt/+ 和Mcm4C3/C3 Mcm7Gt/+（Gt，Gene trap allele）小鼠中雌性小鼠數(shù)量明顯低于雄性小鼠。那么這些雌性小鼠是什么時(shí)候死亡的呢？研究者利用Mcm4C3/C3Mcm2Gt/+小鼠，發(fā)現(xiàn)在胚胎期E14.5天出現(xiàn)明顯的雌雄數(shù)量差異。

圖 MCM缺陷導(dǎo)致雌性胚胎更易死亡

那么是什么原因?qū)е铝诉@一現(xiàn)象呢？研究者首先懷疑是X染色體出現(xiàn)缺陷導(dǎo)致雌性胚胎無法發(fā)育，但隨后利用GFP標(biāo)記的X染色體否決了此假設(shè)。接下來，研究者將目光集中到了睪丸酮這一雄性激素上。研究者在E7.5天開始為懷孕小鼠注射睪丸酮，發(fā)現(xiàn)在E19.5天可以將雌性胚胎的比例由22%升至54%。那么睪丸酮是否是通過提高M(jìn)CM的含量達(dá)到這一目的的呢？然而并沒有發(fā)現(xiàn)MCM的mRNA或者蛋白的含量在注射睪丸酮后增加。鑒于睪丸酮是一種甾體激素，可以抑制促炎因子的釋放以及MCM缺陷可以激活cGAS-STING信號(hào)通路，研究者認(rèn)為是炎癥扮演了重要的作用。于是，研究者從E7.5天開始給懷孕小鼠飲水中加入非甾體激素——布洛芬，發(fā)現(xiàn)可以在不改變MCM表達(dá)的情況下完全扭轉(zhuǎn)雌性胚胎的死亡。上述結(jié)果表明了基因組不穩(wěn)定引起的炎癥反應(yīng)會(huì)引起雌性小鼠的死亡。隨后研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，胎盤細(xì)胞也對(duì)基因組不穩(wěn)定敏感并且參與了炎癥反應(yīng)。

總之，這項(xiàng)研究揭示了DNA復(fù)制或修復(fù)缺陷引起的基因組不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，進(jìn)而引起缺少睪酮保護(hù)的雌性胚胎死亡。布洛芬的使用雖然可以避免雌性胚胎的死亡，但是該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)僅僅是采用了MCM的小鼠模型，在其它小鼠模型中以及人中是否存在此類現(xiàn)象仍待進(jìn)一步研究。

圖片引自Nature News & Views，2019

值得一提的是，Nature同期還發(fā)表了題為Unstable genomes promote inflammation的News & Views評(píng)論文章，文章最后認(rèn)為該研究發(fā)現(xiàn)的DNA復(fù)制中的不穩(wěn)定性導(dǎo)致快速增殖細(xì)胞中的炎癥以及天然免疫，或許為基因組高度不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞實(shí)行免疫治療提供了更好的靶向性（因?yàn)榛蚪M不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞或許產(chǎn)生了更多的neoantigen）。

1. Zeman, M. K. & Cimprich, K. A. Causes and consequences of replication stress. Nat. Cell Biol. 16, 2–9 (2014).

2. Yang, H., Wang, H., Ren, J., Chen, Q. & Chen, Z. J. cGAS is essential for cellular senescence. Proc. Natl Acad. Sci. USA 114, E4612–E4620 (2017).

3. Adrian J. McNairn. et al. Female-biased embryonic death from inflammation induced by genomic instability. Nature. (2019).

4. Ge, X. Q., Jackson, D. A. & Blow, J. J. Dormant origins licensed by excess Mcm2–7 are required for human cells to survive replicative stress. Genes Dev. 21, 3331–3341 (2007).

5. Shima, N. et al. A viable allele of Mcm4 causes chromosome instability and mammary adenocarcinomas in mice. Nat. Genet. 39, 93–98 (2007).

制稿人：子陽(yáng)