近日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部許興智教授團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊Nucleic Acids Research(影響因子11.561)在線發(fā)表了題為“MRE11 UFMylation promotes ATM activation”(doi: 10.1093/nar/gkz110)的原創(chuàng)性研究成果。

人基因組DNA每天都經(jīng)歷以萬萬億（10^16-17）次計(jì)的損傷事件，其中以DNA雙鏈斷裂(DSBs)最為嚴(yán)重。因此，精準(zhǔn)高效的DNA損傷應(yīng)答和修復(fù)是維持基因組穩(wěn)定性和防治基因組不穩(wěn)定相關(guān)疾病(如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、衰老)的核心生物學(xué)基礎(chǔ)，也是治療這些疾病的核心靶點(diǎn)。DSBs應(yīng)答關(guān)鍵因子ATM是最早被激活的蛋白激酶，從而啟動DNA損傷的信號傳遞和修復(fù)。ATM的激活依賴于MRN復(fù)合物（MRE11-RAD50-NBS1）被快速募集到DNA損傷位點(diǎn)上并發(fā)揮功能。許教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)最新的一種類泛素化修飾暨UFM1修飾（UFMylation）可以促進(jìn)MRN復(fù)合物的募集和ATM的及時激活。進(jìn)一步研究揭示MRE11的282位賴氨酸（K282）發(fā)生了UFM1修飾，該修飾有利于在生理狀態(tài)下維持MRN復(fù)合物的穩(wěn)定；DSBs誘導(dǎo)的MRE11的UFM1修飾促進(jìn)了MRN復(fù)合物招募、ATM及時激活和同源重組介導(dǎo)的DSBs修復(fù)，最終維持了細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性。在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)現(xiàn)的MRE11病理性突變（G285C）展現(xiàn)出與UFM1修飾缺陷型突變MRE11(K282R)相似的細(xì)胞表型。由此可見， MRE11的UFM1修飾在基因組穩(wěn)定性維持和腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

該研究成果首次在國際上揭示UFM1修飾在DNA損傷應(yīng)答中起重要的調(diào)控作用，為基因組不穩(wěn)定相關(guān)疾病的診治提供了新的潛在策略。論文主要由許興智教授課題組的博士后王志峰博士完成，深圳大學(xué)為第一作者和通信作者單位。該研究依托深圳大學(xué)廣東省基因組穩(wěn)定性與疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室平臺，獲得了國家自然科學(xué)基金、973計(jì)劃和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、深圳科技創(chuàng)新委員會項(xiàng)目和中國博士后科學(xué)基金的資助。

深圳大學(xué)廣東省基因組穩(wěn)定性與疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的朱衛(wèi)國教授團(tuán)隊(duì)2018年在Cell Research (28(7):756-770)發(fā)文揭示連接組蛋白H1.2的PARylation修飾調(diào)控ATM激活的新機(jī)制。劉寶華教授團(tuán)隊(duì)2018年在eLife (7. pii: e34836. doi: 10.7554/eLife.34836)發(fā)文表明增強(qiáng)ATM的活性可緩解衰老并延長早衰小鼠模型的壽命。朱衛(wèi)國教授和許興智教授應(yīng)邀于2019年5月在第十八屆共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥研討會（Ataxia-Telangiectasia Workshop, ATW-2019）（https:///）上做大會報(bào)告。這一系列原創(chuàng)性研究成果充分展示了重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在基因組穩(wěn)定性研究領(lǐng)域的實(shí)力和貢獻(xiàn)，也獲得了國際同行的認(rèn)可。（來源：科學(xué)網(wǎng)）