近日，深圳大學醫(yī)學部許興智教授團隊在《核酸研究》上在線發(fā)表了相關的原創(chuàng)性研究成果。

發(fā)表在《核酸研究》上的論文顯示：正確的DNA損傷反應對維持基因組完整性和防止腫瘤發(fā)生至關重要。DNA雙鏈斷裂是最具毒性的DNA損傷，其修復是由ATM激酶協(xié)調進行的。

圖自：academic.oup.com

內源性和外源性因素引起的DNA損傷對細胞的生存能力和基因組的穩(wěn)定性構成嚴重危害。正確的DNA損傷反應對維持基因組完整性和防止腫瘤發(fā)生至關重要。在真核細胞中，維持基因組穩(wěn)定性依賴于細胞過程網絡的協(xié)調作用，即DDR。

DNA雙鏈斷裂是最具毒性的DNA損傷，其修復是由ATM激酶介導的。atm在mre11–rad50–nbs1復合物的存在下被dna末端激活，同時在s1981處進行自磷酸化，在k3106處進行乙?；??；罨腶tm快速磷酸化了局部染色質中大量的底物，為高階復合物的組裝提供了支架，這些復合物可以修復受損的DNA。

DNA雙鏈斷裂的修復是由ATM激酶介導的，它是最具毒性的DNA損傷。

泛素化是最常見的翻譯后修飾之一，僅次于糖基化和磷酸化。現(xiàn)已鑒定出一個泛素樣蛋白家族，其結構與泛素相似。一般認為，UBL對蛋白質的修飾主要是蛋白質水解的獨立事件，如分子組裝和蛋白質的功能轉化。泛素折疊修飾語1是對ubls的最新補充。與泛素化相似，UFM1通過e1和e2樣酶uba5和ufc1以及e3連接酶ufl1與靶蛋白結合。雖然已經鑒定出兩種特殊的UFM1特異性蛋白酶，即UFSP1和UFSP2，但人類只表達一種功能性酶UFSP2。

UFmylation促進MRE11招募到DNA損傷條帶。

（A和B）UFL1缺失降低了MRE11對DNA損傷條帶的初始招募。UFL1耗盡或模擬耗盡的du145細胞短暫表達gfp-mre11。

圖自：academic.oup.com

UFmylation途徑已被證明能夠調節(jié)幾種細胞活動，包括內質網應激、造血、脂肪酸代謝、G蛋白偶聯(lián)受體的生物發(fā)生和神經發(fā)育，并識別出有限數(shù)量的生理底物。盡管可逆泛素化在DSB反應中起著重要作用，但UFM1的翻譯后修飾及其在DDR中的潛在功能在很大程度上是未知的。

在這里，研究報道了MRE11在k282上被UFmylation，這種UFmylation對于ATM的最佳激活、同源重組介導的DSB修復和基因組完整性是必需的。子宮內膜樣癌中發(fā)現(xiàn)的致病性突變mre11表現(xiàn)出與UFmylation缺陷突變mre11相似的細胞表型。我們的研究結果表明，UFmylation通路和MRE11 UFmylation可能是一種潛在的治療靶點。

該研究成果首次在國際上揭示UFM1修飾在DNA損傷應答中起重要的調控作用，為基因組不穩(wěn)定相關疾病的診治提供了新的潛在策略。