肝癌是一種非常兇險(xiǎn)的癌癥，在所有癌癥中死亡率排第三。

肝癌對(duì)中國(guó)人的威脅又尤為巨大，全球每年一半以上的肝癌新發(fā)和死亡病例，都發(fā)生在中國(guó)[1]。

而對(duì)于肝癌的研究，尤其是對(duì)于肆虐東亞的乙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝癌的研究，中國(guó)科學(xué)家必須義無(wú)反顧地挑在肩上。

去年八月，我們?cè)鴪?bào)道中國(guó)科學(xué)家在肝癌早診中取得突破。今天，國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心的賀福初院士、錢(qián)小紅教授和復(fù)旦大學(xué)的樊嘉院士，組成的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，又在肝細(xì)胞癌（占到肝癌的90%）的治療中取得重大進(jìn)展！

他們通過(guò)蛋白組學(xué)的方法，對(duì)110名肝細(xì)胞癌患者的肝癌組織和正常肝組織進(jìn)行分析，鑒定出一個(gè)在肝癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中，發(fā)揮了關(guān)鍵作用的蛋白SOAT1。將SOAT1用已有的藥物抑制后，肝細(xì)胞癌組織的生長(zhǎng)便受到了極大的抑制。而且，這個(gè)靶點(diǎn)還被發(fā)現(xiàn)具有治療多種癌癥的潛力（如胃癌、腎癌、前列腺等）。相關(guān)研究發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》上[2]。

左：賀福初 中：錢(qián)小紅 右：樊嘉

大家都知道，癌癥越早發(fā)現(xiàn)越容易治療，而患者存活的時(shí)間也能更長(zhǎng)?？杉幢闳绱耍诟伟┰缙谶M(jìn)行過(guò)手術(shù)治療的患者，5年生存率也只有50%-70%[3]。對(duì)于很多預(yù)后很差的早期肝細(xì)胞癌患者，迫切需要找到新的輔助治療方法。

癌癥實(shí)際上是一種基因病。細(xì)胞基因突變以及表達(dá)模式的改變，導(dǎo)致了細(xì)胞信號(hào)通路的改變，進(jìn)而促成了癌癥的發(fā)生。因此，尋找并靶向癌細(xì)胞特異的信號(hào)通路，是過(guò)去癌癥研究的主流。由此催生了癌癥的靶向治療，并促進(jìn)了免疫治療的出現(xiàn)。

以往的研究大多集中在基因組和轉(zhuǎn)錄組層面，但實(shí)際上蛋白質(zhì)才是生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者，DNA和RNA層面并不能展現(xiàn)癌細(xì)胞的全貌。因此，直接比較癌細(xì)胞和正常細(xì)胞蛋白組的變化，更能反映真實(shí)的情況。

而建成不久的國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心，在蛋白組學(xué)研究中擁有無(wú)與倫比的優(yōu)勢(shì)。

他們選擇了110名早期肝細(xì)胞癌患者的腫瘤切除組織，及相應(yīng)的正常肝臟組織。運(yùn)用質(zhì)譜的方法檢測(cè)了這些組織的蛋白組。最終鑒定出了9252種蛋白，其中包括5847種磷酸化蛋白及其上的27651個(gè)磷酸化位點(diǎn)。隨后還對(duì)這些組織進(jìn)行了基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。

通過(guò)比較患者的臨床特征和蛋白組數(shù)據(jù)，研究人員將早期肝癌患者分為三類：S-I，S-II 和 S-III。我們前面提到過(guò)，早期肝細(xì)胞癌患者手術(shù)治療后，很大一部分仍然無(wú)法活超過(guò)5年。而這些不幸患者主要就是S-III型，占到了所有患者的30%。

相比S-I和S-II患者，S-III患者復(fù)發(fā)率更高，存活時(shí)間更短。而這次研究的一個(gè)主要目的，就是要幫助這些S-III患者，找到新的治療方法。

S-III患者手術(shù)后，預(yù)后也極差

研究人員對(duì)S-III患者的蛋白組學(xué)進(jìn)行分析，希望能找到肝細(xì)胞癌的弱點(diǎn)。通過(guò)分析，發(fā)現(xiàn)S-III患者的腫瘤組織，與S-I，S-II相比，在蛋白水平上確實(shí)有很多不一樣的特征，與預(yù)后更差相關(guān)的分子信號(hào)更加強(qiáng)烈，很多腫瘤相關(guān)的蛋白水平也更高，而這些蛋白中很多是已知的藥物靶點(diǎn)。

尤其是一個(gè)叫SOAT1的蛋白表現(xiàn)最為突出，在所有更差預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因子中排第一。

而這個(gè)SOAT1蛋白所參與的過(guò)程大家很熟悉，就是以心血管疾病中的首惡—膽固醇為底物，催化形成膽固醇脂。前面我們介紹過(guò)，降膽固醇藥物——他汀具有預(yù)防肝癌的功能，抑制膽固醇合成通路便能防癌。有意思的是，2016年中國(guó)科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，SOAT1的抑制劑類藥物阿伐麥布（一種降脂藥），可以助力免疫治療[4]。

而且，比較肝癌組織和正常肝臟組織，發(fā)現(xiàn)肝癌組織中SOAT1蛋白的含量明顯更高。此外，檢測(cè)244名肝癌患者，發(fā)現(xiàn)他們SOAT1基因的表達(dá)也被明顯上調(diào)。

這一切跡象都表明，SOAT1蛋白很可能在肝細(xì)胞癌中發(fā)揮了不光彩的作用。

為了證實(shí)SOAT1蛋白在肝細(xì)胞癌中的作用，研究人員將肝癌細(xì)胞中的SOAT1基因進(jìn)行了敲除，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的增殖和遷移能力都受到了極大的抑制。而用SOAT1抑制劑阿伐麥布處理肝癌細(xì)胞，也得到了類似的結(jié)果。

研究人員還觀察到，當(dāng)SOAT1被敲除或抑制后，癌細(xì)胞膜上很多重要的膽固醇脂類受體便大大減少了，而這些受體對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移是非常重要的。（這個(gè)研究其實(shí)也闡明了部分他汀抗癌的機(jī)制）

敲除或抑制SOAT1后，多種膜受體受影響

這些證據(jù)表明，SOAT1是通過(guò)促進(jìn)膽固醇脂的合成，進(jìn)而提高細(xì)胞上很多受體的數(shù)量，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生與轉(zhuǎn)移。這實(shí)際上與酪氨酸激酶突變致癌的作用類似。

隨后，研究人員將人類肝細(xì)胞癌組織移植到小鼠上，然后用阿伐麥布進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)能明顯減少小鼠身上移植腫瘤的體積。這表明，SOAT1確實(shí)是一個(gè)治療肝細(xì)胞癌的潛力靶點(diǎn)。

阿伐麥布減小腫瘤體積

事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)SOAT1不僅在肝癌中作惡，在其他腫瘤隊(duì)列中檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)，SOAT1基因的高表達(dá)與甲狀腺癌、頭頸癌、胃癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌的不良預(yù)后都有關(guān)。

綜上所述，這些結(jié)果強(qiáng)烈顯示，SOAT1可能被廣泛用作多種腫瘤的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

因此，這個(gè)研究的發(fā)現(xiàn)可能具有普適性，或?qū)⒂兄诟囝愋湍[瘤的治療。

編輯神叨叨

看來(lái)膽固醇真不是好東西啊，又是心血管疾病，又是癌癥......但是人類又不能少了它，又愛(ài)又恨

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參考資料：

[1] Yu L X, Schwabe R F. The gut microbiome and liver cancer: mechanisms and clinical translation[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2017, 14(9): 527

[2] Ying Jiang et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma.Nature, 2019, DOI.org/10.1038/s41586-019-0987-8

[3] Galle P R, Forner A, Llovet J M, et al. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2018, 69(1): 182-236.

[4] Yang W, Bai Y, Xiong Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016, 531(7596): 651-655.