作者：Limin Zheng

編譯：王雪

 “縮減藥品標(biāo)簽”（skinny labelling）是指仿制藥生產(chǎn)商對(duì)原研藥部分經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥提出仿制藥上市申請(qǐng)的行為。對(duì)于小分子藥物，仿制藥生產(chǎn)商通過(guò)“縮減藥品標(biāo)簽”策略可以繞過(guò)原研藥生產(chǎn)商為避免“專利懸崖”而陸續(xù)申請(qǐng)的“新用途”專利。目前該策略開(kāi)始用于生物類似藥領(lǐng)域。

根據(jù)《Hatch-Waxman法案》，ANDA的申請(qǐng)人可以根據(jù)第505（j）（2）（A）（viii）（又稱第viii 條聲明（section viii statement））提交聲明，僅對(duì)橙皮書中列出的原研藥用途專利未涵蓋的適應(yīng)癥提出仿制藥上市申請(qǐng)。如果從標(biāo)簽上刪除與專利適應(yīng)癥相關(guān)的信息而不影響藥品安全性和有效性，則允許根據(jù)第viii條縮減適應(yīng)癥。由此產(chǎn)生的“縮減標(biāo)簽”將僅包括與非專利適應(yīng)癥相對(duì)應(yīng)的部分原研藥標(biāo)簽。

隨著受專利保護(hù)的適應(yīng)癥被排除，涉及“縮減標(biāo)簽”的仿制藥專利侵權(quán)訴訟大多以失敗告終?；贏NDA立卷的侵權(quán)訴訟中，雖然縮減了用途專利，但如果仿制藥標(biāo)簽中缺少明確的語(yǔ)言（說(shuō)明仿制藥標(biāo)簽中不包括受專利保護(hù)的適應(yīng)癥），則依然可能導(dǎo)致仿制藥侵權(quán)。藥劑師和管理式醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以根據(jù)法律規(guī)定進(jìn)行自動(dòng)仿制藥替代（Automatic Generic Substitution），因此，盡管仿制藥應(yīng)用“縮減標(biāo)簽”，但在使用時(shí)仿制藥仍然替代原研藥的所有適應(yīng)癥。

仿制藥上市后，有關(guān)仿制藥生產(chǎn)商的用途專利侵權(quán)訴訟通常應(yīng)用“誘導(dǎo)侵權(quán)”理論（將仿制藥生產(chǎn)商指控為被告，處方者或患者指控為直接侵權(quán)者）。在該理論下，被告不僅需要了解專利侵權(quán)相關(guān)規(guī)定，而且被告需與直接侵權(quán)者溝通，鼓勵(lì)其將仿制藥用于專利適應(yīng)癥。若在仿制藥標(biāo)簽中包含受專利保護(hù)的適應(yīng)癥，則標(biāo)簽通常是最佳（也許是唯一）證據(jù)（雖然仿制藥生產(chǎn)商認(rèn)為標(biāo)簽對(duì)醫(yī)生的處方?jīng)Q定幾乎沒(méi)有影響或不足以形成誘導(dǎo)）。然而，當(dāng)前仿制藥標(biāo)簽不包含原研藥用途專利，就很難找到侵權(quán)證據(jù)，因?yàn)榉轮扑幧a(chǎn)商通常很少直接接觸醫(yī)生或患者，而是依靠品牌占據(jù)部分市場(chǎng)。

近期GSK針對(duì)Coreg（卡維地洛）向Teva提起的訴訟中，審判法庭否定陪審團(tuán)的裁決，并認(rèn)為在“縮減標(biāo)簽期間”未發(fā)現(xiàn)侵權(quán)行為，因?yàn)門eva刪除了“減少充血性心力衰竭（CHF）引起的死亡”這一適應(yīng)癥專利而僅使用部分原研藥標(biāo)簽信息[1]。（GSK的Croge被批準(zhǔn)用于心肌梗塞后的高血壓、左心室功能障礙、輕微到嚴(yán)重的心力衰竭三種適應(yīng)癥，但在美國(guó)僅推廣Coreg的CHF適應(yīng)癥。）法院認(rèn)為，Teva的“縮減標(biāo)簽”既未包括受專利保護(hù)的CHF適應(yīng)癥，也沒(méi)有誘導(dǎo)醫(yī)生開(kāi)具卡維地洛仿制藥處方用于治療CHF。GSK則認(rèn)為，Teva最初的新聞稿宣布FDA預(yù)批準(zhǔn)中包括“心力衰竭”適應(yīng)癥，以及Teva卡維地洛仿制藥的市場(chǎng)宣傳材料中將該仿制藥作為GSK Coreg的AB評(píng)級(jí)（將Teva的卡維地洛仿制藥與原研藥并列），而未說(shuō)明其卡維地洛仿制藥未被批準(zhǔn)用于CHF適應(yīng)癥，由此證明Teva存在誘導(dǎo)侵權(quán)，但該理由并未說(shuō)服法院。法院推斷，將仿制藥列為AB評(píng)級(jí)只是表明仿制藥按照標(biāo)簽使用時(shí)在療效上與原研藥相當(dāng)，并且這一比較是必須的。法院還指出，F(xiàn)DA沒(méi)有指出仿制藥生產(chǎn)商具體的“說(shuō)明”是（或不是）AB評(píng)級(jí)用途的必要要求[2]。GSK對(duì)初審法院裁決提出上訴。

原研藥獲批的所有適應(yīng)癥無(wú)論是否被批準(zhǔn)進(jìn)行仿制，大多數(shù)州政府和第三方支付者都通過(guò)法律和政策，要求或允許仿制藥自動(dòng)替代原研藥全部適應(yīng)癥（除非處方者表示“僅能按照標(biāo)簽信息處方藥品”或“無(wú)法替代”）。大多數(shù)醫(yī)生甚至不會(huì)閱讀仿制藥標(biāo)簽，而只是根據(jù)原研藥標(biāo)簽和生產(chǎn)商的營(yíng)銷行為做處方?jīng)Q定。因此，“縮減標(biāo)簽”可以讓仿制藥生產(chǎn)商繞過(guò)原研藥的新用途專利，而且?guī)缀鯖](méi)有經(jīng)濟(jì)后果。實(shí)際上，根據(jù)Coreg /卡維地洛訴訟中提交的法院文件，Teva從2011年的卡維地洛仿制藥“縮減標(biāo)簽”變?yōu)橥暾麡?biāo)簽后，市場(chǎng)份額也幾乎沒(méi)有變動(dòng)。

對(duì)于生物類似藥研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，“縮減標(biāo)簽”在商業(yè)上是否能成功避免專利侵權(quán)是一個(gè)難以回答的問(wèn)題。實(shí)際上，這需要在因縮減用途專利而喪失的市場(chǎng)機(jī)會(huì)和因訴訟風(fēng)險(xiǎn)降低而節(jié)約的成本（包括干擾業(yè)務(wù)運(yùn)營(yíng)、生產(chǎn)力損失和員工士氣等無(wú)形成本）之間進(jìn)行平衡。生物類似藥和仿制藥之間存在許多差異，經(jīng)濟(jì)計(jì)算比較復(fù)雜。

最重要的是，只有被批準(zhǔn)為“可替代產(chǎn)品”的生物類似藥才可以替代原研藥。 迄今為止，美國(guó)批準(zhǔn)的十幾種生物類似藥中，還沒(méi)有被認(rèn)定為“可替代”的產(chǎn)品。此外，至少20個(gè)州要求在使用生物類似藥前需告知個(gè)體患者，并且某些州規(guī)定在使用之前需患者同意。生物類似藥在實(shí)際應(yīng)用中無(wú)法自動(dòng)替代，至少可以說(shuō)，生物類似藥以縮減的適應(yīng)癥占據(jù)部分市場(chǎng)仍面臨挑戰(zhàn)。

其次，縮減用途專利會(huì)造成潛在損失。與化學(xué)仿制藥相比，生物制品幾乎不可能具有“相同”的生物類似藥。任何縮減都會(huì)令人們產(chǎn)生該生物類似藥與原研藥“不同”且不如其有效的看法。

另外，簡(jiǎn)單地縮減用途專利可能不足以將被訴訟風(fēng)險(xiǎn)降低到忽略不計(jì)的水平。與仿制藥生產(chǎn)商不同的是，生物類似藥生產(chǎn)商不得不花費(fèi)大量精力進(jìn)行市場(chǎng)推廣，包括直接向患者和醫(yī)生推銷產(chǎn)品。這種行為可能成為潛在“誘導(dǎo)”標(biāo)簽外適應(yīng)癥專利使用的有力證據(jù)。

列舉一個(gè)生物類似藥“縮減標(biāo)簽”的案例：安進(jìn)（Amgen）和山德士（Sandoz）之間正在進(jìn)行的Enbrel / Erelzi訴訟中，安進(jìn)在山德士獲得FDA批準(zhǔn)修改銀屑病適應(yīng)癥的標(biāo)簽之后，從訴訟中刪除了三項(xiàng)牛皮癬治療專利，并繼續(xù)對(duì)其余兩項(xiàng)涉及TNF受體融合蛋白和制造蛋白質(zhì)方法的專利進(jìn)行試驗(yàn)。由于法律糾紛仍未解決且Erelzi尚未在美國(guó)推出，所以無(wú)法判斷出“縮減標(biāo)簽”是否是山德士成功的商業(yè)策略。

注：

1.除用于CHF適應(yīng)癥外，Coreg還被批準(zhǔn)用于治療心肌梗塞后的高血壓和左心室功能障礙。Teva最初獲得三種適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，但后來(lái)修改ANDA刪除CHF適應(yīng)癥以避免專利侵權(quán)，并于2007年推出伴有“縮減標(biāo)簽”的卡維地洛仿制藥。2011年，Teva誤以為GSK不再持有CHF適應(yīng)癥的專利，根據(jù)FDA的指示修改其標(biāo)簽，涵蓋CHF適應(yīng)癥。

2.即使在完整標(biāo)簽期間，法院及GSK也未能證明Teva存在侵權(quán)誘導(dǎo)行為，而事實(shí)是與Teva無(wú)關(guān)的其他因素（例如醫(yī)生的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)、發(fā)表的卡維地洛研究、GSK本身的市場(chǎng)推廣活動(dòng)），導(dǎo)致醫(yī)生直接處方仿制藥用于CHF適應(yīng)癥。