概述

肝豆?fàn)詈俗冃裕?/span>hepatolenticular degeneration）是一種常染色體隱性遺傳病。由位于第13號染色體的ATP7B基因突變導(dǎo)致體內(nèi)銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)及排泄障礙，銅在肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、角膜、腎臟等臟器蓄積，出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)。如果不治療，疾病發(fā)展可致命；如果早期診斷和治療，患者可有正常的生活和壽命。

病因和流行病學(xué)

ATP7B位于13q14.3，含21個(gè)外顯子，編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-P型ATP酶。已報(bào)道的ATP7B突變超過500種（http://www.hgmd..μk），存在人種差異，中國人最常見突變是c.2333G＞T，p.R778L（34.5％）、c.2621C＞L，p.A874V（11.9％）和c.2975C＞T，p.P992L（9.7％）。ATP7B基因突變導(dǎo)致P型ATP酶功能障礙，肝臟銅藍(lán)蛋白合成減少，膽道銅排泄障礙，銅在肝臟沉積，肝細(xì)胞壞死，所釋放的游離銅沉積于神經(jīng)、腎臟、角膜等其他臟器，導(dǎo)致多臟器損害。

肝豆?fàn)詈俗冃栽谌巳褐械陌l(fā)生率為1/30 000，ATP7B基因突變攜帶率為1/90。近年來不同研究表明，其實(shí)際發(fā)病率可能更高。

臨床表現(xiàn)

肝豆?fàn)詈俗冃钥衫奂叭矶鄠€(gè)臟器，臨床表現(xiàn)多樣。發(fā)病年齡多為3～60歲，也有8個(gè)月及70多歲發(fā)病的患者報(bào)道。兒童患者多以肝臟受累為首發(fā)表現(xiàn)，青少年及成人以神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)癥狀的患者較多。

肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變是病理基礎(chǔ)，可表現(xiàn)為無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能障礙、震顫、共濟(jì)失調(diào)、舞蹈癥、自主運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙，一些患者表現(xiàn)為面具臉、四肢僵硬、步態(tài)異常等。一些患者合并精神行為異常，如淡漠、攻擊行為、性格改變等。腎臟受累可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、微量蛋白尿等。血液系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為溶血性貧血、肝硬化、脾功能亢進(jìn)致血液三系下降、凝血功能異常等。相對少見的受累系統(tǒng)還包括骨關(guān)節(jié)、心臟、內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)等。

輔助檢查

1.實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）常規(guī)檢查：若累及血液系統(tǒng)，可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞下降、血小板下降；肝功能檢查可見肝酶升高、膽紅素升高、膽汁酸升高、凝血時(shí)間延長和低蛋白血癥等；腎臟檢查可見血尿、蛋白尿等。

（2）銅代謝相關(guān)檢查：絕大多數(shù)患者血銅藍(lán)蛋白＜0.2g/L，如果＜0.1g/L強(qiáng)烈提示肝豆?fàn)詈俗冃浴?/span>24小時(shí)尿銅在成人患者中＞100mg為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，在兒童患者中＞40mg為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

2.影像學(xué)檢查

（1）腹部B超：輕者僅表現(xiàn)為密度增強(qiáng)、減低或不均，還可以表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗、肝臟增大，甚至結(jié)節(jié)狀改變、脾大等肝硬化表現(xiàn)。

（2）頭顱核磁：約85％神經(jīng)型患者頭顱核磁顯示異常，主要累及基底節(jié)，也可出現(xiàn)中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)等部位的異常信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大等。在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)之前，部分患者也可出現(xiàn)頭顱核磁的異常改變。

3.眼科裂隙燈檢查 由于銅沉積于角膜后彈力層，在角膜與鞏膜的內(nèi)表面上出現(xiàn)綠色或金褐色的角膜色素環(huán)，即K-F環(huán)。有研究提示，肝臟型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咧?/span>K-F環(huán)陽性率為55％，在神經(jīng)型患者中K-F環(huán)陽性率高達(dá)90％。在兒童癥狀前患者中，K-F環(huán)陽性率較低。

4.病理學(xué)檢查 肝臟活檢：肝臟最早的組織學(xué)異常包括輕度脂肪變性、肝細(xì)胞內(nèi)糖原化和局灶性肝細(xì)胞壞死。伴隨著病程進(jìn)展，可出現(xiàn)纖維化、肝硬化。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒毋~含量＞250μg/g（干重），但銅在肝臟中分布不均，銅含量測定可能會(huì)受所取標(biāo)本的影響。

診斷

肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷主要依靠臨床表現(xiàn)、輔助檢查及基因分析。

根據(jù)國內(nèi)2008年肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南，患者具有錐體外系癥狀或肝病表現(xiàn)，K-F環(huán)陽性，血清銅藍(lán)蛋白低于0.2g/L，24小時(shí)尿銅＞100mg（兒童24小時(shí)尿銅＞40mg），可臨床診斷為肝豆?fàn)詈俗冃浴Σ环弦陨显\斷指標(biāo)的患者，應(yīng)進(jìn)一步行ATP7B基因突變檢測，發(fā)現(xiàn)2個(gè)等位基因致病突變具有確診價(jià)值。

鑒別診斷

對于肝臟受累為主的患者，應(yīng)與慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、藥物性肝損、原發(fā)性硬化性膽管炎、HFE相關(guān)的原發(fā)性血色素沉著癥、α1抗胰蛋白缺乏癥和酒精性肝病等鑒別。

對于神經(jīng)系統(tǒng)受累為主的患者，應(yīng)與帕金森病、肌張力障礙、亨廷頓病、原發(fā)性震顫、神經(jīng)退行性病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及其他遺傳代謝病鑒別。

肝豆患者銅藍(lán)蛋白降低、24小時(shí)尿銅增高和ATP7B基因檢出致病突變有利于和其他疾病鑒別。

治療

治療目的是減少銅攝入，阻止銅吸收，排出體內(nèi)多余的銅，維持體內(nèi)銅代謝平衡。一經(jīng)診斷，應(yīng)及早治療，在醫(yī)生指導(dǎo)下終身低銅飲食和藥物治療。

1.銅螯合劑 可使血液和組織中過量游離銅從尿液中排出。

（1）青霉胺：為首選一線治療藥物，可用于所有臨床類型的肝豆?fàn)詈俗冃?/span>患者，成人劑量為750～1000mg/d，最大劑量為2000mg/d，兒童劑量為15～30mg/（kg·d），分2～3次服用，應(yīng)從小劑量開始，每3～4天遞增，維持治療期建議24小時(shí)尿銅維持在200～500μg。兩餐之間服藥，勿與鋅劑或其他藥物混服。副作用：早期可出現(xiàn)過敏反應(yīng)、血白細(xì)胞或血小板降低，在部分神經(jīng)型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咧?，有可能加重神?jīng)系統(tǒng)癥狀；遠(yuǎn)期可出現(xiàn)骨髓抑制、腎損害、皮膚損害、藥物性狼瘡等。

（2）曲恩?。撼Ｗ鳛榍嗝拱凡荒褪艿亩€用藥。國內(nèi)尚無此藥，國外推薦劑量為900～2700mg/d，分3次服用，維持量為900～1500mg/d。兒童劑量為20mg/（kg·d），分2次或3次，飯前1小時(shí)或飯后3小時(shí)服用。副作用：相對青霉胺較少，在早期也可以使神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，在應(yīng)用過程中可出現(xiàn)可逆性缺鐵性貧血。

（3）二巰丁二酸膠囊：在國內(nèi)常作為青霉胺不耐受的二線口服藥，成人0.5g，每天3次；兒童每次10mg/kg或350mg/m²，每天3次。副作用：常見惡心、嘔吐、腹瀉、食欲喪失、稀便等胃腸道反應(yīng)；偶見皮疹，血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高；偶見中性粒細(xì)胞減少。

（4）二巰丁二酸鈉注射液：5mg/kg溶于5％葡萄糖溶液500ml中緩慢靜脈滴注，每日1次，6天為1個(gè)療程，2個(gè)療程之間休息1～2天，連續(xù)注射6～10個(gè)療程。副作用主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐，部分患者于治療早期發(fā)生短暫腦癥狀加重。

2.金屬硫蛋白誘導(dǎo)劑 主要為鋅劑。金屬硫蛋白在小腸黏膜細(xì)胞中和銅結(jié)合，從而阻止銅離子進(jìn)入血液循環(huán)，使銅通過糞便排出。推薦用于有癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃?/span>患者的維持期治療，同時(shí)也可作為癥狀前兒童患者的一線用藥。目前常用的鋅制劑包括硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、醋酸鋅等。根據(jù)年齡和體重服用不同的劑量（元素鋅）：成人劑量為150mg／d，分3次口服；＜5歲：50mg/d，分2次服用；5～15歲：75mg/d，分3次服用；應(yīng)在餐前半小時(shí)服用，不與青霉胺同服。維持治療時(shí)期24小時(shí)尿銅需＜100μg。副作用：可有胃腸道刺激癥狀，無癥狀血清脂肪酶和（或）淀粉酶升高，缺鐵性貧血。

3.肝移植 當(dāng)患者出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭、失代償性肝硬化、藥物治療無效和難以控制的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，可考慮肝移植。

4.對癥治療 對于出現(xiàn)了神經(jīng)、血液等系統(tǒng)癥狀的患者，可分別予對癥治療。

5.遺傳咨詢 肝豆?fàn)詈俗冃詾槌Ｈ旧w隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25％。應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

參考文獻(xiàn)

[1]   Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson’s disease. Lancet,2007,369: 397-408.

[2]   Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson's disease and other neurological copper disorders [J]. Lancet Neurol, 2015, 14(1): 103-113.

[3]   Kim JW, Kim JH, Seo JK, et al. Genetically confirmed Wilson disease in a 9-month old boy with elevations of aminotransferases [J]. World J Hepatol, 2013, 5(3): 156-159.

[4]   Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update [J]. Hepatology, 2008, 47 (6): 2089-2111.

[5]   EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease[J]. J Hepatol, 2012,56(3):671-685.

[6]   中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南. 中華神經(jīng)科雜志, 2008,41(8):566-569.

[7]   Kim, J.A. Diagnostic value of ceruloplasmin in the diagnosis of pediatric Wilson's disease[J]. Pediatric Gastroenterology, Hepatology & Nutrition, 2015,18(3):187-192.

[8]   Steindl, P. Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge[J]. Gastroenterology, 1997,113(1): 212-218.