PD-1/PD-L1抑制劑“尋寶圖”

刀客琴心 2019-03-17

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PD-1/PD-L1抑制劑主導(dǎo)的免疫檢查點（checkpoint）研發(fā)，如火如荼，你追我趕，ASCO在2015和2016年連續(xù)2年將腫瘤免疫治療（IO）評為腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，2017年2月ASCO年度報告再次將腫瘤免疫治療提升到新的高度immunotherapy 2.0： 更廣泛應(yīng)用與優(yōu)化患者選擇。

腫瘤免疫治療不同于既往的化療、放療、靶向治療等，具有適用多個腫瘤的特點，巨大的unmet needs 和市場前景，引發(fā)科學界、工業(yè)界和投資界的熱捧，截止到2017年3月，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了2款PD-1抑制劑和1款PD-L1抑制劑上市，覆蓋6種腫瘤類型。那么，是什么樣的基礎(chǔ)理論和前期數(shù)據(jù)作為“尋寶圖”，指引科學家和資本家走到現(xiàn)在？

第一張地圖不能忽略，它的名字叫腫瘤基因突變頻譜

Lawrence MS等于2013年發(fā)表在Nature上發(fā)表了一篇相當有影響的論文，題目為Mutational heterogeneity in cancer and the search for newcancer-associated genes，論文中這張腫瘤基因突變頻次圖譜被廣泛引用，也在一定程度上，引導(dǎo)制藥企業(yè)的研發(fā)方向。至關(guān)重要，堪稱PD-1/PD-L1抑制劑研發(fā)的路線圖。

Somatic mutation frequencies observed in exomes from 3,083 tumour–normal pairs

為了更清晰展示這張尋寶圖的細節(jié)和意義，稍作編輯如下：

紅色標注的腫瘤，已經(jīng)有對應(yīng)PD-1/PD-L1抑制劑獲得FDA批準，說明注冊臨床研究得到陽性結(jié)果，其有效性和安全性在這些腫瘤中獲得驗證，換而言之，按照這張尋寶圖，找到了部分“寶藏”，但不是全部。這些腫瘤分別是：

晚期黑色素瘤：pembrolizumab和O藥均獲得FDA批準。
晚期非小細胞肺癌：pembrolizumab、O藥和atezolizumab 分別獲得FDA批準2線NSCLC適應(yīng)癥。 2016年pembrolizumab一線NSCLC PD-1表達大于50%的適應(yīng)癥。
晚期膀胱癌：atezolizumab和O藥分別獲得FDA批準。2016年4月FDA批準atezolizumab 用于治療 PD-L1 陽性的晚期膀胱癌。2017年2月批準O藥用于晚期膀胱癌
晚期頭頸部腫瘤：pembrolizumab和O藥獲得FDA批準。
晚期腎細胞癌：2015年11月，F(xiàn)DA 批準O藥用于晚期RCC的治療。

黃色標注的腫瘤，在其phase II-III期研究中已經(jīng)獲得陽性結(jié)果，近期內(nèi)獲得藥品監(jiān)管部門批準的可能性很大。它們分別是：

晚期胃癌：O藥的一項phase III臨床研究獲得陽性結(jié)果。
晚期結(jié)直腸癌：pembrolizumab在MSI-H結(jié)直腸癌患者的研究獲得陽性結(jié)果，獲得FDA突破性療法認定。

從目前獲得的臨床研究數(shù)據(jù)分析，PD-1/PD-L1抑制劑有這樣一些特征：

第一．總體的客觀反應(yīng)率在10%-40%之間，在2線NSCLC的多個臨床研究呈現(xiàn)2個20%的趨勢，即客觀反應(yīng)率（ORR）20%左右，2年生存率20%左右。如果患者對抗PD-1/PD-L1藥物有效，呈現(xiàn)長期獲益趨勢，這種趨勢在惡性黑素瘤更加明顯。遺憾的是，目前我們還沒有辦法準確找到這部分獲益的人群，PD-L1表達是一個bio-marker，但是不完美，需要尋找更恰當?shù)腷io-markers，比如MSI-H、腫瘤突變負荷、錯配基因修復(fù)等等。

第二．免疫原性強或者對免疫治療有效的腫瘤類型，PD-1/PD-L1抑制劑效果表現(xiàn)更好。比如，惡性黑色素瘤，干擾素（IFN-2α）, 白介素2（IL-2）是標準治療。腎癌，干擾素（IFN-2α）在靶向藥物出現(xiàn)之前是標準治療，高劑量白介素2（IL-2）仍然是目前的標準治療治療之一。膀胱癌，卡介苗（BacillusCalmette-Guérin, BCG）是非肌層浸潤型膀胱癌灌注療法的標準治療之一。在上述3類腫瘤中，PD-1/PD-L1抑制劑均體現(xiàn)良好療效和可控的安全性。

第三．PD-1/PD-L1抑制劑臨床研究的步伐已經(jīng)超越了我們對IO的理解和基礎(chǔ)研究成果，用PD-1和PD-L1作為關(guān)鍵詞，在clinicaltrials.gov上查詢，結(jié)果顯示，截至2017年3月11日，一共有894項臨床研究在進行，很顯然臨床研究的步伐已經(jīng)大大超過了IO基礎(chǔ)研究，我們在缺乏全面了解IO的狀況下前行，失敗的概率在增加。

順理成章，為了進一步“探寶”，我們需要另外一張地圖，這張圖可能會是新的免疫腫瘤分類

2017年1月19日Nature 發(fā)表了一篇綜述，著名免疫學家Daniel Chen 提出了一個新的免疫腫瘤分類，以腫瘤是中心，三種表型分別為免疫炎癥型（Immune-inflamed tumor 紅色）、免疫豁免型（immune-excluded tumor 藍色）和免疫沙漠型（immune-desert tumor黃色）。新的腫瘤免疫表型分類，可能引導(dǎo)我們走向腫瘤免疫2.0更廣泛更精準的方向。