北京大學(xué)國際醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 石連杰

2018年9月6-9日，一年一度的APLAR學(xué)術(shù)年會在美麗的臺灣島高雄市召開，會議邀請了來自中國大陸、中國香港、中國臺灣、日本、印度、澳大利亞、法國、美國等歐美國家風(fēng)濕病學(xué)家出席，會議內(nèi)容涵蓋了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎以及IgG4相關(guān)疾病等常見病及少見疾病的診治進(jìn)展，會議內(nèi)容精彩而又豐富，讓與會者能一享學(xué)術(shù)盛宴。

多年來系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療取得的進(jìn)展并不少。然而，相較于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之進(jìn)展仍相對緩慢。特別是狼瘡腎炎的治療，盡管多靶點(diǎn)方案誕生以及貝利木單抗（belimumab）的問世使得狼瘡腎炎的緩解率進(jìn)一提升，遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)一步改善，但是仍不理想。

值得鼓舞的是，本次會議狼瘡板塊內(nèi)容精彩紛呈，帶來的不僅僅是最新ACR/EULAR指南和/或推薦所涉及的內(nèi)容，更有處在指南盲區(qū)中的、最前沿的臨床研究成果，為臨床醫(yī)師在疑難、危重、復(fù)雜的狼瘡患者治療上開拓了思路。

會上，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)的Michelle Petri教授用濃縮的30分鐘時間深入淺出地講授了“update on lupus nephritis”最精華的部分，其每一張幻燈、每一句話都堪稱經(jīng)典，而很多結(jié)論都是來自她們自己團(tuán)隊的力作，其關(guān)鍵內(nèi)容有：

（1尿蛋白肌酐比取代24小時尿蛋白定量是狼瘡腎炎患者尿蛋白定量很好的選擇。其實(shí)這一觀點(diǎn)早在2009年SLICC頒布的新的系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)中就被提及。這一方法的可靠性是多項國內(nèi)外研究已驗證的，值得信賴；另外，對于需要長期隨診并對疾病進(jìn)行評估的SLE患者而言，這較24小時尿蛋白定量會增加患者依從性。然而，在國內(nèi)實(shí)際臨床工作中，很多風(fēng)濕科醫(yī)師并沒有選擇這一方法，可能是認(rèn)知不足，也可能是部分醫(yī)院尚未開展該項目。

（2）羥氯喹在狼瘡腎炎的治療地位進(jìn)一步提高：持續(xù)的霉酚酸酯+羥氯喹治療可以顯著提高狼瘡腎炎的臨床應(yīng)答率。

（3）活性維生素D對減少尿蛋白和降低狼瘡疾病活動度與其它免疫抑制劑具有協(xié)同作用。

（4） 6mg或以上的潑尼松會顯著增加器官損害的發(fā)生率至50%，且激素量越大，器官損害的發(fā)生率隨之增加，0-6mg/d 潑尼松，危險系數(shù)為1.16，6-12mg/d 危險系數(shù)為1.5，12-18mg/d 危險系數(shù)1.64，大于18mg每天的潑尼松用量則為2.51. 而且潑尼松本身會增加心血管事件的發(fā)生。

（5） 霉酚酸酯在狼瘡腎炎維持治療中優(yōu)勢顯著：相較于靜脈環(huán)磷酰胺要更好，也更安全；相較于硫唑嘌呤，有研究顯示兩者相當(dāng)，也有研究顯示要優(yōu)于硫唑嘌呤。

（6） 霉酚酸酯作為狼瘡腎炎誘導(dǎo)緩解方案時，劑量要個體化：亞洲人群 2000mg/d，高加索人群 2000-3000mg/d，非裔美國人群 3000mg/d。

（7） 利妥昔單抗（美羅華）可顯著改善狼瘡患者補(bǔ)體水平、降低抗ds-DNA抗體水平，但對于狼瘡腎炎的改善療效并不確切，與安慰劑組相比，狼瘡腎炎的改善并無差異。

（8） 貝利木單抗序貫與利妥昔單抗治療狼瘡腎炎，有小樣本量研究證實(shí)有效，24周后，10/11的患者治療有反應(yīng)。

（9） 鈣調(diào)蛋白抑制劑：相較于霉酚酸酯更有效（1.6倍），且顯著降低嚴(yán)重感染的發(fā)生率。繼環(huán)孢素和他克莫司后，另一個全新的鈣調(diào)蛋白抑制劑Voclosporin已進(jìn)入II期臨床研究階段。

（10） 綜上，狼瘡腎炎的治療可能直接多靶點(diǎn)治療方案會更有獲益，生物制劑的治療究竟是單用還是聯(lián)合尚需進(jìn)一步驗證，維生素D可能阻滯腎臟纖維化進(jìn)展。

當(dāng)然，Michelle Petri教授的講演內(nèi)容遠(yuǎn)不止上述這幾點(diǎn)，她對狼瘡既有治療策略進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，使其效益最大化，這對于絕大多數(shù)的風(fēng)濕科醫(yī)師比較受用的部分，同時我們也應(yīng)參與進(jìn)去，積累更多屬于我們自己的經(jīng)驗。

臨床實(shí)踐中，狼瘡腎炎患者接受上述規(guī)范的誘導(dǎo)緩解治療卻仍沒有達(dá)到緩解的患者并不在少數(shù)，合并感染的狼瘡患者治療更為棘手，會讓很多臨床醫(yī)師陷入困境。不過，在本次會議上，關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的另一個會議板塊給出了全新的治療思考，該部分內(nèi)容直接將狼瘡的診治進(jìn)展推到了最前沿：低劑量IL-2與系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這部分內(nèi)容邀請了來自法國的David教授，來自澳大利亞的Di Yu 教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院的栗占國教授做了精彩的匯報。

David教授關(guān)于IL-2在SLE的研究成果先后在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志、Nature雜志等雜志發(fā)表，成為狼瘡治療的一個全新里程碑。Di Yu教授和栗占國教授是代表亞太區(qū)或東方國家在明確IL-2臨床效果的基礎(chǔ)上將IL-2治療SLE的機(jī)制進(jìn)行了更深入的闡述，其成果也先后發(fā)表于Immunity和Nature Medicine雜志。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）顯著低于健康對照，IL-2其生物學(xué)功能之一是可以上調(diào)Treg，進(jìn)而通過Treg的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，減少抗體的產(chǎn)生。David教授提到，除狼瘡之外，他們正在將低劑量IL-2應(yīng)用于更多的風(fēng)濕性疾病，比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等。Di Yu教授的報告中詳細(xì)闡述了，IL-2如何影響Tfh、Treg及漿細(xì)胞的分化等過程。最后，栗占國教授從這一研究的立題、到臨床驗證、再到機(jī)制探索整個過程進(jìn)行了詳細(xì)匯報。該板塊其核心內(nèi)容：

（1）低劑量IL-2起效迅速：可在1-2周內(nèi)迅速改善皮疹、脫發(fā)等臨床癥狀，也迅速改善補(bǔ)體及尿蛋白水平；

（2）低劑量IL-2更為安全，不良反應(yīng)較少：兩個團(tuán)隊的現(xiàn)有臨床證據(jù)提示低劑量IL-2對于SLE患者，不增加感染風(fēng)險，甚至對于存在感染的患者會有獲益；此外，其不良反應(yīng)較少，主要為偶發(fā)的局部注射反應(yīng)，極少部分患者會有低熱；

（3）低劑量IL-2可能在其它自身免疫病中有更廣泛的臨床適應(yīng)癥：初步研究結(jié)果提示治療效果明顯，但需要大樣本量研究進(jìn)一步驗證。

當(dāng)然，低劑量IL-2在狼瘡治療中仍有需要解決的問題，比如治療的定位，誘導(dǎo)緩解還是維持；治療的時長，長期或是短時間內(nèi)；其更詳盡的細(xì)胞免疫或體液免疫網(wǎng)絡(luò)機(jī)制等問題，這需要更多的風(fēng)濕病學(xué)者、臨床醫(yī)師投入到其中，以推動IL-2研究的進(jìn)一步深入。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷已不再是難題，如何更好的控制狼瘡、達(dá)到迅速緩解、并持續(xù)維持緩解、進(jìn)而改善遠(yuǎn)期預(yù)后，對于廣大風(fēng)濕科醫(yī)師仍任重而道遠(yuǎn)。值得鼓舞的是，2018年的APLAR會議內(nèi)容已然給我們帶來了全新的視角，更多的線索和更充分的信心繼續(xù)前行并尋找新的突破。