發(fā)熱是常見癥狀之一，然而的確有那么一批病人長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱，常規(guī)診療 3 周以上卻一直未能明確診斷，這就是發(fā)熱待查 (fever of unknown origin， FUO)。

「發(fā)熱待查」（FUO）的診療是頗有挑戰(zhàn)性的。無論是患者，還是對(duì)醫(yī)生，長(zhǎng)程發(fā)熱帶來的不適、焦慮等都在折磨著醫(yī)患雙方。此時(shí)，需要認(rèn)真細(xì)致、知識(shí)淵博的醫(yī)生，更需要頗有耐性、善于跟醫(yī)生溝通交流的病友。

一. 發(fā)熱待查的定義

1961 年，Petersdorf 和 Beeson 通過對(duì)一系列發(fā)熱原因不明患者的觀察后正式提出「發(fā)熱待查」( FUO) 的定義和分類，并沿用至今，成為經(jīng)典的「發(fā)熱待查」概念。

在今天，發(fā)熱待查分為 2 大類，共 4 小分類。即先分為經(jīng)典型發(fā)熱待查和特殊人群的發(fā)熱待查。而特殊人群的發(fā)熱待查又包括住院患者的發(fā)熱待查、粒細(xì)胞缺乏患者的發(fā)熱待查和 ＨＩＶ 感染者的發(fā)熱待查。

1. 經(jīng)典型發(fā)熱待查：發(fā)熱持續(xù)３周以上，口腔體溫至少３次＞38.3 ℃（或至少３次體溫在１天內(nèi)波動(dòng)＞1.2 ℃），經(jīng)過至少１周在門診或住院的系統(tǒng)全面的檢查仍不能確診的一組疾病。 系統(tǒng)全面的檢查應(yīng)至少包括３大常規(guī)，糞便隱血試驗(yàn)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血培養(yǎng)、胸部 Ｘ 線片和腹部 Ｂ超。 且患者無免疫缺陷相關(guān)疾病史。

2. 住院患者的發(fā)熱待查：患者入院時(shí)無發(fā)熱，入院后發(fā)熱超過３天，口腔測(cè)體溫至少３次＞38.3 ℃（或至少３次體溫１天內(nèi)波動(dòng)＞1.2 ℃）。

3. 粒細(xì)胞缺乏患者的發(fā)熱待查：患者存在粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×10^9 個(gè)/Ｌ）；發(fā)熱超過３天，口腔測(cè)體溫＞38.3 ℃（或體溫１天內(nèi)波動(dòng)＞1.2 ℃）；體液標(biāo)本經(jīng)培養(yǎng)＞４８小時(shí)后結(jié)果顯示陰性。

4. HIV 感染者的發(fā)熱待查：確診 HIV 感染，住院患者發(fā)熱超過３天或門診患者發(fā)熱超過３周，口腔測(cè)體溫＞38.3 ℃（或體溫１天內(nèi)波動(dòng)＞1.2℃）。

我們今天主要討論經(jīng)典的 FUO。

二. 發(fā)熱待查的病因分類

1，感染：各種病原體感染是最常見導(dǎo)致 FUO 的原因。需注意深在部位的感染灶，比如腹腔、盆腔、顱內(nèi)、感染性心內(nèi)膜炎、牙源性、腎盂腎炎、鼻竇炎。還有注意常見易忽視的病原體，比如結(jié)核、非結(jié)核分支桿菌、李斯特菌、布魯菌、軍團(tuán)菌、傷寒菌、奴卡菌。少見的病原體有：Q 熱病、巴貝蟲病、萊姆病、無形體病/埃里希體病等。

2，非感染性炎癥病：常見的有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎/風(fēng)濕性多肌痛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎、炎癥性腸?。簧僖姷挠屑傩酝达L(fēng)、成人 still 病、家族性地中海熱 (familial Mediterranean fever， FMF)、Blau 綜合征、Schnitzler 綜合征等。

3，腫瘤：常見的有淋巴瘤、前白血病、腎癌、胰腺癌；少見的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥、心房粘液瘤、

4，其他：亞急性甲狀腺炎、偽裝熱、腎上腺功能不全、Mollaret 動(dòng)脈綜合征（無菌性腦膜炎）、Caroli 病、嬰兒骨皮質(zhì)增生癥 (Caffey 病)

三. 發(fā)熱待查的診斷思路

1. 醫(yī)生應(yīng)盡可能詳細(xì)的了解病史、家族史、接觸史；

家族性發(fā)熱要小心自身炎癥性類疾病，比如家族性地中海熱 (familial Mediterranean fever， FMF)、甲羥戊酸激酶缺乏癥 (mevalonate-kinasedeficiency，MKD）、Blau 綜合征等；

海洋水、池水接觸則小心非結(jié)核性分支桿菌；牛羊接觸史提示布魯斯菌；蜱蟲叮咬史提示 Q 熱、萊姆病等。

2. 醫(yī)生應(yīng)全面系統(tǒng)的體格檢查；

切忌漏診一些細(xì)節(jié)：眼瞼、甲床、顳動(dòng)脈、口腔、乳突/副鼻竇、心臟雜音、外陰及肛門。像皮膚膿皰、男性睪丸觸診、肛門指檢就容易漏掉。

·       皮膚的斑疹、瘀點(diǎn)提示病毒感染、感染性心內(nèi)膜炎；

·       皮膚感染灶則提示奴卡菌；睪丸病變往往提示布魯斯菌、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎。

·       肛門病變提示炎癥性腸病。

·       蕁麻疹樣皮膚改變提示：冷炎素相關(guān)周期性綜合征 ( cryopyrin-associated periodic syndrome， CAPS)、Schnitzler 綜合征、肥大細(xì)胞增生癥

3. 病人的前后對(duì)比非常重要；

比如心臟雜音的前后對(duì)比后差異可提示感染性心內(nèi)膜炎。有時(shí)甚至比經(jīng)胸壁心臟超聲都可靠。肝脾的進(jìn)行性增大往往提示特定感染、淋巴瘤或白血病。

4. 檢驗(yàn)、檢查的選擇思路；

不建議從一開始大撒網(wǎng)的檢驗(yàn)。應(yīng)根據(jù)病史、體征等針對(duì)性常規(guī)檢驗(yàn)、檢查。比如常見病原學(xué)檢查、血培養(yǎng)、降鈣素原、經(jīng)胸壁心臟超聲、抗核抗體譜等。如果常規(guī)檢查未能明確，則可以進(jìn)一步檢查。比如少見病原體檢驗(yàn)、甲狀腺功能、骨髓細(xì)胞學(xué)、淋巴結(jié)活檢、經(jīng)食管心臟超聲。再進(jìn)一步的考慮 PET-CT、PET-MRI 等等。

四. 風(fēng)濕科醫(yī)生應(yīng)直面發(fā)熱待查的挑戰(zhàn)

很多發(fā)熱病人會(huì)同時(shí)有骨骼肌肉痛。風(fēng)濕科住院病人里相當(dāng)部分是發(fā)熱待查病人。跟其他科醫(yī)生一樣，發(fā)熱待查的病人仍應(yīng)首先考慮感染性疾病。在中國(guó)，結(jié)核帶來的發(fā)熱待查相當(dāng)常見。往往并非常見的肺部。

除感染外，很多醫(yī)生會(huì)過分依賴自身免疫性抗體檢測(cè)。在風(fēng)濕科，有不少常見疾病并沒有特異性抗體協(xié)助診斷。

比如，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（《獨(dú)特的老年人發(fā)熱疾?。猴L(fēng)濕性多肌痛和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎》）、兒童的川崎病《兒童發(fā)熱、皮疹----小心川崎?。ㄏ拢?/a>》、假性痛風(fēng)（《假性痛風(fēng)知多少》）、still ?。?a target="_blank">《奇特的發(fā)熱疾?。撼扇?still 病與全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎》）。

近 10 年來，自身炎癥性疾病 (autoinflammatorydiseases，AUID) 概念被提出。AUID 通常是由于基因突變使其編碼蛋白發(fā)生改變，導(dǎo)致固有免疫失調(diào)而引起全身炎癥反應(yīng)。與自身免疫性疾病不同的是，AUID 通常缺乏自身抗體或抗原特異性 T 細(xì)胞，其參與炎癥損傷過程的主要是單核巨噬細(xì)胞，而非 T、B 細(xì)胞。

臨床上 AUID 常常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性全身性炎癥。即突發(fā)周期性發(fā)熱，伴皮疹、漿膜炎、淋巴結(jié)腫大和關(guān)節(jié)炎等，發(fā)作期急性期反應(yīng)物升高；而發(fā)作間期，患者臨床癥狀消失，急性期反應(yīng)物也完全正常。

國(guó)內(nèi)最早組建自身炎癥性疾病（autoinflammatory diseases， AUID) 診療中心的是北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科。

根據(jù)他們的研究經(jīng)驗(yàn)，家族性地中海熱（familial Mediterranean fever ，F(xiàn)MF）、冷炎素相關(guān)周期性綜合征 ( cryopyrin-associated periodic syndrome， CAPS)、 核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體 12 相關(guān)自身炎癥性疾病 ( NLＲP12-autoinflammtory disease， NLRP12-AD) 、要氏綜合征（Yaosyndrome，YAOS）在中國(guó)常見。（《做回豪斯醫(yī)生，學(xué)學(xué)獨(dú)特的發(fā)熱性疾?。杭易逍缘刂泻帷?/a>）

國(guó)外常見的還有甲羥戊酸激酶缺乏癥 (mevalonate-kinasedeficiency，MKD)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征 (tumornecrosisfactor-receptorassociatedperiodicsyndrome，TＲAPS)、Blau 綜合征 (Blausyndrome，BS)、周期性發(fā)熱-阿弗它口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎 (periodicfever，aphthousstomatitis，pharyngitisandadenitis，PFAPA) 綜合征。在中國(guó)似乎沒國(guó)外常見。

中國(guó)的數(shù)據(jù)主要來自北京協(xié)和單中心的經(jīng)驗(yàn)，還需更多研究闡述中國(guó)的 AUID 特征。但是疑難不明的 FUO 里有相當(dāng)部分應(yīng)是 AUID。對(duì)于 FUO 診斷不明時(shí)，及時(shí)轉(zhuǎn)診給經(jīng)驗(yàn)豐富的 AUID 診療中心是很有必要的。

五. 發(fā)熱待查該如何治療？

找到病因是核心，不建議為了控制發(fā)熱而盲目使用廣譜抗生素、解熱鎮(zhèn)痛、甚至糖皮質(zhì)激素。因?yàn)檫@樣做往往會(huì)誤導(dǎo)后續(xù)的診療。

比如抗生素治療后，血培養(yǎng)和活檢組織培養(yǎng)的診斷率會(huì)下降。隱匿性膿腫可以因?yàn)榭咕幬锒l(fā)熱控制，但?？咕幬锖笥址磸棧踔翆?dǎo)致細(xì)菌耐藥。找到感染灶做引流才能徹底解決問題。

對(duì)于疑似對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感的風(fēng)濕病等，也應(yīng)盡可能明確診斷、并仔細(xì)評(píng)估病毒、細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)后再考慮使用激素治療。同時(shí)風(fēng)濕科醫(yī)生必須明白，風(fēng)濕性疾病人也可能因?yàn)楦腥径l(fā)熱。尤其是在用激素、免疫抑制劑后。

發(fā)熱病人應(yīng)盡可能保證足夠水分?jǐn)z入、保證恰當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持。營(yíng)養(yǎng)不良則不利于病情康復(fù)。

編輯 | Seaweed