小分子領域
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如果說1月份在舊金山召開的JP摩根大會是圈內大佬們的財務、BD、投資秀場，那么這幾天（3月29日—4月3日）在亞特蘭大舉辦的AACR2019大會（美國癌癥研究協(xié)會年會）就是各家公司在腫瘤賽道比拼的競技場。免疫治療新藥、新靶向、新聯(lián)合方案層出不窮，各大癌種新數(shù)據(jù)不計其數(shù)。。光是長達1300多頁的會議摘要就讓人目不暇接。 本次會議的主題是“Integrative Cancer Science · Global Impact · Individualized Patient Care”。AACR2019會中披露，目前大約有2600多項關于PD-1/PD-L1治療癌癥的臨床研究，其中500多項與肺癌有關，在研產(chǎn)品與已上市PD-1/PD-L1組成的combo更是五花八門，看來，喜歡湊熱鬧可能在全球都是個普遍現(xiàn)象。今天我們和大家一起回顧一下這屆AACR上的熱門抗癌藥物。 小分子領域 如往年一樣，小分子領域的抗癌藥物主要是以靶向藥為主，各種替尼層出不窮，一代耐藥用二代，二代耐藥換三代。如果患者的生命足夠硬，可以撐到下一代藥物的開發(fā)，藥廠自然會毫不夸張地向世人宣告，“癌癥已成為慢性病，患者可以與癌共存啦”。未來即現(xiàn)在，甭管它能否成為現(xiàn)實，我們先來看下在小分子領域單藥治療的“強者”。 1. 新一代TRK抑制劑LOXO-195，實體瘤 說起LOXO，大家應該并不陌生。去年一度被媒體吹噓為“廣譜抗癌神藥”的Vitrakvi（拉羅替尼）就是出自該公司。Vitrakvi是一種TRK抑制劑，在治療實體瘤患者時達到了75%的緩解率。 但隨著時間的推移，腫瘤會獲得對TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的基因突變，因此需要開發(fā)能夠對這些腫瘤有效的新一代抑制劑。這不，Loxo公司又開發(fā)了新一代TRK抑制劑LOXO-195，目前在治療實體瘤的臨床試驗上，已經(jīng)表現(xiàn)出45%的ORR啦。 2. FLT3抑制劑gilteritinib，急性骨髓性淋巴瘤 安斯泰來FLT3抑制劑Xospata（gilteritinib）已經(jīng)于2018/11/30獲得FDA批準用于急性髓性白血?。?span style="font-size: 14px;letter-spacing: 2px;">AML）成人患者的治療，也是FDA批準用于復發(fā)性或難治性AML患者群體的首個FLT3靶向制劑。 AACR上公布了gilteritinib 治療帶有FLT3基因突變的晚期AML患者臨床數(shù)據(jù)。接受Xospata治療的患者，中位OS為9.3個月，而接受補救性化療（salvage chemotherapy）的對照組，其中位OS為5.6個月（HR=0.637；95% CI：0.490，0.830；p=0.007）。此外，治療組至少存活一年的概率是37%，是對照組（17%）的兩倍有余。對于那些預后較差的FLT3陽性AML患者，這款新藥帶來了全新的希望。 3. PI3K-δ抑制劑umbralisib，淋巴瘤 TG Therapeutics公司開發(fā)的PI3K-δ抑制劑umbralisib在今年1月斬獲了FDA突破性療法認定，其在AACR期間展示了該產(chǎn)品一項Ⅱ期臨床試驗結果：試驗納入了38例難治性/復發(fā)性邊緣區(qū)淋巴瘤患者，接受umbralisibORR為55%，4名為CR，DCR為84%，達到一年無進展生存的患者比例占71%。 4. PARP抑制劑Rubraca，胰腺癌（一線維持療法） 在一項招募42名晚期胰腺癌患者的單臂Ⅱ期注冊性臨床試驗中，Clovis公司的Rubraca作為一線維持療法，治療已經(jīng)接受過鉑基化療并且疾病在過去四個月中沒有進展的患者。這些患者都攜帶致病性生殖系或體細胞BRCA1， BRCA2或PALB2基因突變。中期數(shù)據(jù)分析表明，在19名能夠進行評估的患者中，中位無進展生存期（PFS）達到9.1個月，中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，應答率為36.85%（7/19），包括1例完全應答。第8周的疾病控制率89.5%。 5. cMET抑制劑沃利替尼 和黃的cMET抑制劑沃利替尼在中國開展的開放標簽、單臂、多中心II期臨床試驗，旨在評估沃利替尼治療具有MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌或者其他類型非小細胞肺癌患者中的療效和安全性。該研究結果由上海交通大學附屬胸科醫(yī)院的陸舜教授口頭匯報。 入組的41名患者中，16名為肺肉瘤樣癌患者，25名為其他類型非小細胞肺癌患者。接受沃利替尼 600mg（體重≥50kg）或400mg 治療。24名患者既往接受過≥1種抗腫瘤藥物治療方案，17名患者既往未接受過抗腫瘤藥物治療。其中31名患者療效可評估，ORR為54.8%。 6. 沃利替尼+奧希替尼，EGFR耐藥NSCLC 在小分子聯(lián)合療法中，最火的莫過于和黃的cMET抑制劑沃利替尼與阿斯利康EGFR-TKI奧希替尼的聯(lián)用了。兩個“明星”藥物在一起，效果更喜人。 該1b期試驗分為兩個隊列：隊列一納入1/2代EGFR-TKI治療進展后T790M陰性MET擴增陽性的晚期NSCLC患者；隊列二納入三代EGFR-TKI進展后MET擴增陽性的NSCLC患者，兩個隊列都使用奧希替尼 80mg/d+沃利替尼 600mg/d治療。 其中隊列一共分析了46例患者，80%為亞裔，67%患者既往治療線數(shù)為1。ORR為52%，DCR達到87%。DOR為7.1個月。安全性方面，16例患者因為AE而停藥，出現(xiàn)2例AE相關性死亡（1例與沃利替尼治療副作用有關，另一例與治療無關）。隊列二的ORR也達到了28%。 生物藥領域 說完了小分子，再來說說大分子生物藥，其實主要也就是抗體藥物。在AACR上，唱主角的仍然是已經(jīng)上市的幾個PD-1/PD-L1藥物，O藥，K藥，I藥，T藥，B藥…… 1. Keytruda，小細胞肺癌（SCLC）三線以后 Keytruda作為晚期小細胞肺癌（SCLC）三線以后的療法，取得了ORR 19.3%，中位應答持續(xù)時間超過18個月的數(shù)據(jù)。 2. Opdivo+APX005M（抗CD40抗體），胰腺癌 抗CD40抗體在這次AACR上受到了很多報道和重視。甚至有人稱抗CD40抗體（APX005M）開發(fā)者Apexigen公司是這次AACR中最受關注的“新銳”。在Ib/II期研究中，初治的轉移性胰腺導管腺癌患者接受APX005M聯(lián)合標準化療（吉西他濱+新基白蛋白紫杉醇），其中一半的患者額外給予Opdivo。 中期分析數(shù)據(jù)顯示，24名可評估的患者中，有20例出現(xiàn)緩解（腫瘤縮?。?/span>。其中部分患者接受治療超過1年時間，表現(xiàn)出持久緩解。然而，毒性是一個關鍵問題。由于組合療法的不良事件，已經(jīng)13名患者（54％）停止使用組合療法方案。不過其中9名患者在繼續(xù)使用其中一種藥物，有4名患者是完全停藥。 3. Tecentriq+ipatasertib+紫杉醇或白蛋白紫杉醇，三陰乳腺癌 顯然，這是一種PD-L1單抗+靶向藥物+化療的“雞尾酒療法”。26名患者中18名采用的是Tecentriq+ipatasertib+紫杉醇。8名采用的是Tecentriq+ipatasertib+白蛋白紫杉醇。在不考慮患者PD-L1表達水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異的情況下，19名患者產(chǎn)生反應， ORR達到73%，患者的中位隨訪時間達到6.1個月。 4. Keytruda+entinostat（HDAC抑制劑），黑色素瘤 Syndax公司公布了其HDAC抑制劑entinostat+Keytruda聯(lián)用治療轉移性黑色素瘤患者的Ⅱ期臨床結果。在治療轉移性黑色素瘤患者的ENCORE 601試驗中，entinostat與Keytruda聯(lián)用在患者中達到19%的ORR，中位響應時間為13個月。 這些患者不但接受過PD-1治療，而且其中70%的患者接受過抗CTLA-4療法ipilimumab的治療，并且疾病繼續(xù)惡化。在這些已經(jīng)對兩種免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生抗性的患者中產(chǎn)生療效殊為不易。（插一句，微芯生物的HDAC抑制劑西達本胺前不久宣布與信達生物的PD-1藥物信迪利單抗建立combo，從藥物作用機理來看是同樣的思路） 5. Opdivo+Yervoy ，神經(jīng)內分泌瘤 在名為DART的Ⅱ期臨床試驗中，神經(jīng)內分泌瘤患者接受了Opdivo+Yervoy 的組合治療。達到24%的ORR，中位總生存期為11個月。 6. Keytruda+ADXS-PSA（李斯特菌），前列腺癌 ADXS-PSA是Advaxis公司的主打產(chǎn)品，是一款基于李斯特菌（Listeria monocytogenes）的免疫療法，它使用經(jīng)過生物工程改造過的減毒李斯特菌作為載體，將PSA抗原直接遞送給抗原呈遞細胞，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)的免疫反應。 在名為KEYNOTE-046的臨床試驗中，已經(jīng)接受過多次前期治療的前列腺癌患者接受了ADXS-PSA聯(lián)合Keytruda治療。試驗結果表明，37名患者的中位OS達到21.1個月。同時，接受組合療法的患者中，75%的患者表現(xiàn)出針對PSA的T細胞反應。 7. Keytruda+培美曲塞+鉑類 vs 培美曲賽+鉑類治療，晚期非鱗狀NSCLC 會議報道了Keynote189（Keytruda+培美曲塞+鉑類或培美曲賽+鉑類治療）的肝轉移及腦轉移的亞組分析，該試驗納入616例初治的晚期非鱗狀NSCLC患者，基線肝臟轉移（16%，n=66）或腦轉移（18%，n=73）患者。 結果顯示：與單用化療相比，Keytruda聯(lián)合化療可使腦轉移患者的死亡率降低59%（HR=0.41），腦轉移患者中位OS分別為聯(lián)合組19.2m vs 化療組7.5m。Keytruda聯(lián)合化療將腦轉移患者的疾病進展或死亡風險降低了58%（HR=0.42），中位PFS分別為6.9 vs 4.7個月。 細胞&基因療法 細胞和基因療法的專屬秀場一般要等到年底的ASH大會，但是在這屆AACR大會行，也有一些用于實體瘤的CAR-T療法頗為搶鏡。 1. CAR-T療法（IcasM28z），晚期實體瘤 CAR-T（IcasM28z）靶向一種多數(shù)癌細胞表面都會表達的蛋白——間皮素（mesothelin）。 試驗共納入21例晚期實體瘤患者（19例間皮瘤，1例肺癌，1例乳腺癌），在接受CAR-T和至少三個周期的抗PD-1治療的11名患者中，有8名患者的腫瘤縮小。其中有2名患者在60周和32周時一直對治療有完全的緩解反應。重要的是，臨床試驗并沒有出現(xiàn)CAR-T細胞相關毒性高于2級的現(xiàn)象，而且沒有患者發(fā)生神經(jīng)毒性或者細胞因子釋放綜合征（常見副作用）。 2. 靶向HER2的CAR-T療法，HER2陽性肉瘤 研究證實，相比于曲妥珠單抗，靶向HER2的CAR-T細胞能夠更好的靶向表達低水平HER2的腫瘤細胞。在Ⅰ期試驗中，共納入了10例晚期HER2陽性肉瘤患者（其中5例骨肉瘤，3例橫紋肌肉瘤，1例尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他們接受了多達3次的CAR-T細胞注射。 結果顯示，一位橫紋肌肉瘤患者（已經(jīng)轉移至骨髓中）在接受CAR-T治療后出現(xiàn)了12個月的緩解期，但是后來依然復發(fā)了。同樣，這項研究也沒有出現(xiàn)神經(jīng)毒性，但是有2名患者出現(xiàn)了細胞因子釋放綜合征（風險大于2級）。 3. 溶瘤病毒T-VEC+化療，三陰乳腺癌 三陰乳腺癌在術后一般多用紫杉烷/蒽環(huán)素類化療，病理上完全緩解（pCR）大約為30%。而pCR越高，預后越好。為了提高術后輔助治療療效，一項Ⅰ期溶瘤病毒T-VEC（viral oncolytic talimogene laherparepvec）+化療（先用紫杉醇，后阿霉素+環(huán)磷酰胺）術后輔助的試驗展開，共分析了9例患者，6例疾病分期為2期，3例為3期。結果顯示，共有5例（56%）達到了pCR，其余4例只剩下小殘留病灶。試驗的安全性良好。 Tips：
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