前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）是由前列腺上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，屬激肽酶家族蛋白，存在于前列腺組織和精液中，正常人血清中含量極微。作為美國FDA批準(zhǔn)的首個腫瘤標(biāo)志物，PSA早已成為前列腺癌篩查、診斷、風(fēng)險分層和療效評價的重要指標(biāo)。

癌癥早診早治已經(jīng)成為國家抗癌事業(yè)的重要工作方向，各個癌種的早期篩查會直接關(guān)系到癌癥患者治療效果和生存預(yù)后。PSA是前列腺癌重要的腫瘤標(biāo)志物，正常情況下主要局限于前列腺組織中，組織癌變時，大量PSA進(jìn)入血液循環(huán)使血中PSA水平升高，臨床醫(yī)生可以通過異常升高的PSA值預(yù)測前列腺是否出現(xiàn)了病變。PSA檢測是目前最常用和最重要的前列腺癌篩查方法之一，除篩查外，PSA水平也是前列腺癌危險程度分層的關(guān)鍵指標(biāo)之一，美國NCCN指南中將初始PSA＞20ng/ml作為前列腺癌高風(fēng)險分界值。

PSA值可以反映前列腺癌腫瘤負(fù)荷，不僅在前列腺癌的診斷和隨訪中也有重要作用，且與疾病預(yù)后密切相關(guān)。Nayyar^[4]等對影響轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后的因素進(jìn)行了研究，一共納入了412例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線PSA水平越高，患者的無進(jìn)展生存率和總體生存率越低（表1）。此外，PSA的變化也可以預(yù)測前列腺癌對藥物治療的反應(yīng)。Divrik^[5]等對轉(zhuǎn)移性前列腺癌內(nèi)分泌治療的反應(yīng)和去勢抵抗的預(yù)測因素進(jìn)行研究，該研究共納入了18個醫(yī)學(xué)中心982例前列腺癌患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療前PSA水平可以預(yù)測轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)（表2）。PSA可以快速反映出患者對藥物治療是否有效，因此前列腺癌臨床診治指南推薦在開始治療后2~3個月對患者PSA進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測,前列腺癌研究領(lǐng)域中多項(xiàng)重大研究均把治療后PSA較基線值降低≥50%作為PSA有效應(yīng)答的指標(biāo)，用于評估該治療藥物對患者的有效性。

表1. 影響轉(zhuǎn)移性前列腺癌疾病進(jìn)展和生存的預(yù)測因子分析

表2. 對初始ADT應(yīng)答的患者及疾病特征分析

自2017年6月LATITUDE研究在ASCO大會上發(fā)表以來，新型內(nèi)分泌治療藥物阿比特龍聯(lián)合潑尼松+雄激素剝奪治療（ADT）已成為高危mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。該研究是一項(xiàng)大型國際多中心III期研究，共納入1199例高危mHSPC患者。 “高危”的定義至少需要滿足以下條件中的2條：① Gleason 評分≥8分；②≥3個骨轉(zhuǎn)移病灶；③有可測量的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶（圖1）。

圖1. LATITUDE研究設(shè)計(jì)

該研究結(jié)果顯示，阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT方案相比單純ADT方案，可顯著延長高危mHSPC患者的總生存時間（OS）至53.3個月，降低死亡風(fēng)險34%，延長中位影像學(xué)無進(jìn)展生存（rPFS）至33個月，降低進(jìn)展風(fēng)險52%。在PSA反應(yīng)方面，阿比特龍組推遲中位至PSA進(jìn)展時間（TTPP）至33.2個月，對照組的僅為7.4個月，降低PSA進(jìn)展風(fēng)險70%（圖2）。

圖2. PSA進(jìn)展時間分析

同時，在2018年LATITUDE探索性分析結(jié)果中顯示，阿比特龍組PSA有效應(yīng)答率（PSA較基線下降≥50%）達(dá)91%，PSA下降超過90%的患者比例為79.3%，Kaplan-Meier分析顯示，PSA下降程度與患者生存預(yù)后正相關(guān)（圖3）。另外值得關(guān)注的是，阿比特龍組中位PSA最低值可降至0.09ng/ml，僅為單純ADT組最低值的1/26。不難看出，LATITUDE研究結(jié)果在PSA應(yīng)答層面直觀地印證了阿比特龍?jiān)趍HSPC患者中的卓越療效，為患者帶來顯著的生存獲益，為其成為當(dāng)下各大診療指南強(qiáng)烈推薦用于mHSPC的新標(biāo)準(zhǔn)提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。

圖3. PSA下降程度分析

PSA是前列腺癌篩查、診斷和分期的重要指標(biāo)，更是前列腺癌治療效果監(jiān)測和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。近年來多項(xiàng)研究顯示，PSA快速反應(yīng)可判斷患者對藥物治療的效果和患者的預(yù)后，PSA下降水平和PSA出現(xiàn)進(jìn)展的時間是目前臨床實(shí)踐及臨床試驗(yàn)中用于判斷前列腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)。LATITUDE研究中，聯(lián)合阿比特龍方案能使PSA水平下降超過90%的患者比例高達(dá)79.3%，能將患者PSA進(jìn)展風(fēng)險降低至70%，最新數(shù)據(jù)同樣顯示，更深的PSA緩解與生存預(yù)后顯著相關(guān)，從OS、rPFS數(shù)據(jù)上可以看出聯(lián)合阿比特龍為mHSPC患者帶來的生存獲益是極為顯著的，PSA的緩解對于臨床醫(yī)生來講，是一種直觀和客觀的療效判斷指標(biāo)，更是接受治療的患者樂于見到和感覺治療效果的直觀指標(biāo)。希望阿比特龍治療mHSPC適應(yīng)證能盡快在中國實(shí)現(xiàn)醫(yī)保報銷，為更多醫(yī)生提供治療mHSPC更有效、更便捷和安全的治療手段，讓更多mHSPC患者取得生存獲益。

LATITUDE研究在2017年發(fā)表以來，阿比特龍因其在mHSPC治療中體現(xiàn)出的優(yōu)秀生存獲益被各大指南一致推薦，2019年ASCO-GU公布的LATITUDE的最終分析中結(jié)果顯示，阿比特龍可延長高危mHSPC患者的生存期53.3個月，降低死亡風(fēng)險34%。在臨床工作中，雖然延長患者的生存是轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的首要目的，但總生存期對患者和醫(yī)生來講，均不太容易跟進(jìn)和觀察。PSA作為前列腺癌最常用的臨床指標(biāo)，為醫(yī)生和患者提供了最直觀的疾病監(jiān)控手段，甚至大量的患者會自行記錄自己的PSA值變化。LATITUDE探索性分析展示的結(jié)果顯示，阿比特龍組PSA應(yīng)答≥50%的患者比例高達(dá)91%，這個數(shù)值會為臨床醫(yī)生提供足夠的信心和科學(xué)依據(jù)向患者推薦這個有效的治療方案。同時這個療效指標(biāo)可以非常容易的被患者觀測到，從而讓患者更容易接受長期的維持治療，獲得更長久的臨床獲益。當(dāng)然，患者的可支付能力也是臨床醫(yī)生必須要為患者考慮的因素，希望阿比特龍的mHSPC適應(yīng)證可以盡快納入國家醫(yī)保，幫助更多的醫(yī)生和患者共同攻克癌癥。