2018-11-08羅小平教授醫(yī)學(xué)界兒科頻道關(guān)于遺傳代謝缺陷?。↖nborn Errors of Metabolism,IEM），大部分臨床醫(yī)生知之甚少，其中最重要的原因在于IEM在臨床不多見，且病種繁多，疾病復(fù)雜。鑒于此，許多醫(yī)生對IEM望而卻步。就單個(gè)病種來說，IEM發(fā)生率不高，但是由于包含的病種多達(dá)數(shù)百種，整體IEM的發(fā)生率并不低，臨床也不少見。 在剛剛結(jié)束不久的全國兒科學(xué)術(shù)年會上，全國兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病學(xué)組組長——羅小平教授為我們介紹了遺傳代謝缺陷病的營養(yǎng)管理。 羅小平教授 筆者將根據(jù)羅小平教授的授課內(nèi)容，用通俗的語言復(fù)現(xiàn)，以期讓讀者更好地理解和消化。通過本次學(xué)習(xí)，您將對IEM有整體的理解，以后再次遇到IEM就能心中有數(shù)。 通過本次學(xué)習(xí)，您將收獲以下知識： 一、IEM有什么特點(diǎn)？ 二、什么情況下應(yīng)該考慮IEM？ 三、新生兒IEM有何特點(diǎn)？ 四、IEM有什么臨床表現(xiàn)？ 五、誘發(fā)IEM出現(xiàn)代謝危象的誘因有哪些？ 六、IEM如何分類？ 七、IEM的實(shí)驗(yàn)室檢查有何特點(diǎn)？ 八、IEM的整體診治思路如何？ 九、IEM的治療原則包括哪些？ 十、為什么營養(yǎng)管理對于IEM尤為重要？ 一、IEM有什么特點(diǎn)？ 遺傳代謝缺陷病（Inborn Errors of Metabolism,IEM）是指由于基因突變引起酶缺陷、細(xì)胞膜功能異?；蚴荏w缺陷，從而導(dǎo)致機(jī)體生化紊亂，造成中間或旁路代謝產(chǎn)物堆積，終產(chǎn)物缺乏而引起一系列臨床癥狀的一組疾病。 圖一：一圖理解IEM的來龍去脈 根本原因在于酶缺陷，導(dǎo)致底物無法順利轉(zhuǎn)化，終產(chǎn)物產(chǎn)生不夠；可以理解為壞東西無法代謝，好東西產(chǎn)生不足，從而導(dǎo)致機(jī)體紊亂。酶起作用需要輔助因子（A，B），酶缺陷導(dǎo)致底物堆積和產(chǎn)物不足，也會間接影響其他代謝途徑，從而導(dǎo)致嚴(yán)重代謝紊亂。 1908年，英國Garrod研究尿黑酸尿癥，首次提出IEM概念。此后，科學(xué)家們陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)許多疾病都有類似的規(guī)律。這些疾病的特點(diǎn)包括： ○單基因缺陷所致的代謝通路阻斷； ○目前已發(fā)現(xiàn)多達(dá)800余種； ○80%屬于常染色體隱性遺傳； ○單病發(fā)生率低，群體患病率高； ○基因突變與臨床表型關(guān)系復(fù)雜多樣； ○臨床表型缺乏特異性，有賴生化或分子遺傳學(xué)方法確認(rèn)； ○及時(shí)診斷處理，能挽救生命，減少傷殘； ○進(jìn)行家譜分析、遺傳咨詢，可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。 二、什么情況下應(yīng)該考慮IEM？ 由于IEM缺乏特異性臨床表現(xiàn)，并沒有非常明確的臨床信號告訴醫(yī)生什么情況下應(yīng)該考慮IEM。但I(xiàn)EM也絕非無規(guī)律可尋，在某些臨床現(xiàn)象下需要考慮IEM。 我們的臨床思維，遵循從常見病到罕見病，從多發(fā)病到IEM。如果一個(gè)患兒的臨床表現(xiàn)，像是一種普通的疾病，但是經(jīng)過積極治療仍無法達(dá)到同類疾病的治療效果，這時(shí)候應(yīng)該要考慮IEM的可能性。 那么，什么情況下應(yīng)該考慮IEM？羅小平教授給我們列舉了以下臨床場景： ○間歇發(fā)作的疾病急劇惡化； ○類似急性中毒而又無毒物暴露或接觸史； ○嚴(yán)重感染表現(xiàn)而各種培養(yǎng)陰性； ○對所疑診的疾病常規(guī)治療無反應(yīng)； ○同胞或近親曾出現(xiàn)相似狀況或不明原因死亡； ○新生兒疾病急劇變化無法解釋； ○反復(fù)發(fā)作性急性腦??； ○精神運(yùn)動發(fā)育倒退； ○低酮癥性低血糖； ○反復(fù)發(fā)作的Reye綜合征； ○近親婚配。 三、新生兒IEM有何特點(diǎn)？ 羅小平教授指出，如果新生兒出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)，且無法用常見新生兒疾病來解釋時(shí)，需要考慮IEM： ○非特異性癥狀； ○嘔吐/腹瀉； ○吸吮反射弱，喂養(yǎng)困難； ○嗜睡； ○生長發(fā)育停滯、體重不增； ○癲癇發(fā)作/腦水腫； ○異常氣味； ○肌張力異常； ○同胞夭折。 四、IEM有什么臨床表現(xiàn)？ 盡管IEM的臨床特征缺乏特異性，但也有蛛絲馬跡可尋。 如，許多IEM都會有不同程度的發(fā)育落后、智力低下、驚厥、共濟(jì)失調(diào)等。這是因?yàn)椋S多IEM由于代謝缺陷，會導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，從而出現(xiàn)發(fā)育比其他小朋友慢。此外，值得關(guān)注的是，如果一個(gè)小孩本來發(fā)育好好的，突然出現(xiàn)發(fā)育倒退，就要高度懷疑遺傳代謝缺陷病的可能。 羅小平教授介紹，神經(jīng)系統(tǒng)異常是IEM最常見的臨床特征，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩/倒退，智力低下，驚厥，共濟(jì)失調(diào)，椎體外系運(yùn)動障礙等。而對于小分子有機(jī)酸代謝病來說，常表現(xiàn)出不明原因的、頑固性、高陰離子間隙的代謝性酸中毒。這類疾病通常發(fā)病早，疾病危重，表現(xiàn)為嗜睡、喂養(yǎng)困難、發(fā)作性嘔吐、呼吸異常等。 圖二：IEM的臨床表現(xiàn)（A） 圖三：IEM的臨床表現(xiàn)（B） 值得一提的是，并非所有的IEM都在新生兒期出現(xiàn)癥狀。 許多IEM在人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)下不一定有癥狀表現(xiàn)出來，但在某些特殊情況下可出現(xiàn)急劇代謝危象，表現(xiàn)“兇猛”。如氨基酸病、有機(jī)酸代謝病和尿素循環(huán)障礙的患兒常常在大量進(jìn)食蛋白質(zhì)后出現(xiàn)代謝危象。 而另一些IEM可能表現(xiàn)“溫和”，這些疾病毒性物質(zhì)局限堆積于某個(gè)器官，累積到一定程度才會被發(fā)現(xiàn)，如粘多糖病、糖原累積病、肝豆?fàn)詈俗冃蔚取?br/> 五、誘發(fā)IEM出現(xiàn)代謝危象的誘因有哪些？ 如前所述，IEM并非一出生即有所表現(xiàn)，可能在生命中的任何時(shí)候表現(xiàn)出來，甚至有些IEM到成年才發(fā)病。酶缺陷，并非0（沒有）和1（有）的關(guān)系，而更可能中間狀態(tài)（有，但活性不夠，如0.3）。 正因如此，如果酶缺陷嚴(yán)重，可能會在生命早期就有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)；而如果酶仍有一定活性，則會在“某些條件下”才表現(xiàn)出來。而后者，在臨床上更常見。 也就是說IEM在一般情況下，缺陷的酶“竭盡所能”可能可以勉強(qiáng)維持機(jī)體的代謝需要，而“某些條件下”可能成為“壓死駱駝的最后一根稻草”。這根“稻草”，就是誘因，英文叫Triggers。 誘因很多，但最常見的是感染和進(jìn)食代謝前體物質(zhì)，具體如下： 圖四：IEM常見誘因 六、IEM如何分類？ IEM整體可分為小分子病和細(xì)胞器病。常見小分子病包括氨基酸病、有機(jī)酸病、糖代謝障礙和金屬代謝障礙等；細(xì)胞器病包括溶酶體病、過氧化物酶體病和線粒體病等。分類的依據(jù)基于代謝底物和累及的細(xì)胞結(jié)構(gòu)來分類。 圖五：IEM的分類 不同種類的IEM臨床表現(xiàn)有所區(qū)別，可以在還沒有酶學(xué)和基因檢測的條件下，根據(jù)臨床表現(xiàn)和普通生化做出初步的分類判斷，以便早期治療。 一般來說，小分子病“來勢兇猛”，容易引起內(nèi)環(huán)境紊亂，出現(xiàn)嚴(yán)重代謝危象、能量危象，表現(xiàn)為低血糖、高乳酸、高氨血癥、高AG代謝性酸中毒等。 而細(xì)胞器病則“潤物細(xì)無聲”，臨床表現(xiàn)為緩慢、反復(fù)發(fā)作、進(jìn)展性，常有肝脾腫大、骨骼畸形和精神運(yùn)動發(fā)育遲緩或倒退。 當(dāng)然，小分子病和細(xì)胞器病臨床表現(xiàn)并非截然不同，而是常有交叉，上述特點(diǎn)只是整體上的區(qū)別。如細(xì)胞器病中的線粒體腦肌病，可能表現(xiàn)出急性能量危象、急性腦病而就診。 七、IEM的實(shí)驗(yàn)室檢查有何特點(diǎn)？ IEM的生化診斷，與常見病略有區(qū)別。其生化診斷包括三個(gè)方面：普通生化、特殊生化和診斷生化。 圖六：IEM的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn) 普通生化即臨床常規(guī)檢測項(xiàng)目，包括血常規(guī)、血?dú)夂碗娊赓|(zhì)、臟器生化、凝血功能、輸血前四項(xiàng)、感染指標(biāo)、病原學(xué)檢查等等。 對于細(xì)胞器病來說，由于內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定，主要累及肝腎、神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)，所以普通生化最常見的問題主要為肝功能異常。而對于小分子病，普通生化則具有一定特征性，即表現(xiàn)為嚴(yán)重、頑固性、高陰離子間隙代謝性酸中毒（最具特征性），低血糖，高乳酸，高血氨，凝血功能障礙，骨髓抑制三系減少等。 特殊生化即非常規(guī)臨床檢測項(xiàng)目，主要包括血漿氨基酸、血酰基肉堿、尿有機(jī)酸分析、尿粘多糖分析、嘌呤嘧啶分析等檢查。 這類檢查常常需要特殊的設(shè)備，在較發(fā)達(dá)的醫(yī)療中心才能檢測，而且解讀需要具備較多專業(yè)知識。特殊生化，對于確診疾病的指引具有很好的方向性，甚至可以直接確診許多IEM。 診斷生化，主要包括酶學(xué)分析和遺傳學(xué)診斷。這類檢查對于IEM起確診作用，是診斷IEM的金標(biāo)準(zhǔn)。 八、IEM的整體診治思路如何？ 對于臨床任何一種疾病來說，診治思路無非是根據(jù)臨床表現(xiàn)、病史、體格檢查和輔助檢查綜合分析，由大放小，逐漸鎖定某個(gè)疾病。對于IEM來說也是一樣，但I(xiàn)EM有其特殊性。 IEM除了遵循常見病的臨床思維之外，臨床診治思路主要為三個(gè)層次，即：臨床診斷——生化診斷——遺傳診斷。 圖七：IEM的診治思路 如果臨床遇到某個(gè)患兒，用常見病來思考和診治無法解釋時(shí)，應(yīng)該逐步考慮到IEM的可能。至于什么時(shí)候應(yīng)該考慮IEM可能，前文已論述，不復(fù)贅述。 當(dāng)你能考慮到IEM可能的時(shí)候，其實(shí)已經(jīng)成功了一半。這時(shí)候通過特殊生化檢查，往往能鎖定IEM的種類。然后，再根據(jù)特殊生化的提示進(jìn)行特定的酶學(xué)或基因檢查，最終確定為某一種IEM。建立這種從常見病到罕見病以及從某一類代謝病到某一種IEM的臨床思維，對于疾病診治來說尤為重要。 九、IEM的治療原則包括哪些？ IEM的治療，其實(shí)是從其定義出發(fā)的。 以酶缺陷為例，IEM的特點(diǎn)為：酶缺陷導(dǎo)致原始底物無法代謝，堆積產(chǎn)生毒性，同時(shí)走向其他代謝途徑，影響其他途徑的代謝；酶缺陷導(dǎo)致終產(chǎn)物產(chǎn)生不足，無法滿足機(jī)體代謝，從而表現(xiàn)出終產(chǎn)物缺乏的癥狀和體征。那么，從這個(gè)定義出發(fā)，其實(shí)IEM的診治原則就出來了： 圖八：IEM的治療思路 （配合以下舉例及圖一，將會一目了然） ○底物（有毒）無法代謝，就可以通過減少底物的來源來治療，如PKU限制苯丙氨酸的攝入； ○底物（有毒）無法代謝，就會對其他路徑產(chǎn)生影響，如影響神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育和神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞； ○底物（有毒）無法代謝，輕癥可以通過補(bǔ)充肉堿來促進(jìn)有機(jī)酸等毒性物質(zhì)的排泄，重者可以通過腹膜或血液透析來排泄； ○酶缺陷，那么可以直接補(bǔ)充酶，如戈謝病補(bǔ)充基因重組的β-葡糖腦苷脂酶制劑來治療； ○酶缺陷，無法直接補(bǔ)充酶，也可以通過補(bǔ)充輔酶來促進(jìn)代謝，如甲基丙二酸血癥，補(bǔ)充維生素B12來促進(jìn)代謝； ○酶缺陷，可以通過器官移植，讓新的器官來產(chǎn)生這種酶； ○酶缺陷，可以通過基因治療直接干預(yù)酶的合成來治療； ○底物不足，可以直接補(bǔ)充底物來發(fā)揮底物的生理作用，如多巴反應(yīng)性肌張力障礙，多巴胺產(chǎn)生不足，可以通過補(bǔ)充美多芭來治療； ○此外，還有一些對癥治療，如針對驚厥、低血糖、代謝性酸中毒及高血氨的治療。 十、為什么營養(yǎng)管理對于IEM尤為重要？ 如前所述，減少底物來源對于IEM的治療很重要，因?yàn)榈孜锸嵌拘晕镔|(zhì)的來源。這些底物對于正常孩子來說，是營養(yǎng)物質(zhì)，而對于IEM來說是毒性物質(zhì)。 但是，底物具有一定生理功能，既要滿足機(jī)體最低需求，又不能過量。如，苯丙氨酸是人體必須氨基酸，對于PKU來說要限制苯丙氨酸的攝入，但是又不能完全禁止攝入。 因此，營養(yǎng)管理的目的是：限制食物中相關(guān)前驅(qū)物質(zhì)的攝入以及特殊飲食的治療，減少毒性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積，同時(shí)又保障患者正常生長發(fā)育及生存所需的熱卡、蛋白質(zhì)、脂肪及維生素等營養(yǎng)物質(zhì)的供給。大部分IEM患者的營養(yǎng)管理需貫穿于嬰兒期、兒童期及成人期。正確的營養(yǎng)管理，可預(yù)防部分遠(yuǎn)期后遺癥的發(fā)生及減少急性發(fā)作，大大改善患者的生活質(zhì)量。 圖九：急性期IEM的營養(yǎng)管理
圖十：慢性期IEM的營養(yǎng)管理 以苯丙酮尿癥（PKU）為例： PKU是常染色體隱性遺傳病，是由于苯丙氨酸代謝障礙所致苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物在血、腦脊液等中異常蓄積。如果未經(jīng)治療，PKU的智能發(fā)育將只有正常人的30%左右，而且還會出現(xiàn)抽搐、肌張力增高、多動、全身鼠尿臭味；而如果能及時(shí)治療，可避免智能落后！ 1953年，德國的Bickel等用低苯丙氨酸奶粉治療PKU成功，從此開創(chuàng)了IEM飲食治療的先河。 PKU的營養(yǎng)管理包括 ○特殊配制食物每日供給必需的苯丙氨酸（20~50 mg/kg.d適量供給）； ○維持血中苯丙氨酸濃度在2~6 mg/dl為宜； ○記錄飲食日記，評估患兒的營養(yǎng)攝入狀況； ○定期評估患兒的生長發(fā)育，保證正常生長； ○定期監(jiān)測血漿苯丙氨酸和酪氨酸的濃度； ○監(jiān)測其他蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)維生素的攝入量； ○終生治療。
圖十一：PKU患兒血中苯丙氨酸過高的原因
圖十二：PKU患兒血中苯丙氨酸過低的原因 最后，羅小平教授總結(jié)： 營養(yǎng)管理在IEM患兒治療及預(yù)防中作用巨大；營養(yǎng)管理需個(gè)體化指導(dǎo)和治療；需要終身監(jiān)測及管理；長期管理中挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)并存。 【特別聲明】本文根據(jù)羅小平講課內(nèi)容整理，部分口語化轉(zhuǎn)述、比喻及總結(jié)不代表專家觀點(diǎn)。 專家丨羅小平教授 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 整理丨兒科蠟筆小新
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