二. 重離子治療研究進(jìn)展

（三）國(guó)內(nèi)重離子治癌臨床研究

蘭州重離子治療臨床研究（HIRFL、CRS）

我國(guó)重離子治療的研究最早開(kāi)始于蘭州。1963年蘭州近代物理研究所建立，作為核武器研究場(chǎng)所，引入蘇聯(lián)回旋加速器，能量為10 AMeV。1988年，蘭州重離子加速器建成出束，能量達(dá)到100 AMeV。2005年引出淺層重離子治療癌癥終端作為生命科學(xué)研究，能量達(dá)到120 AMeV，Bragg峰值只能到2.4cm、2008年建成CRS，能量達(dá)到1000 AMeV，能夠達(dá)到體內(nèi)任何深度，所以引出深層重離子治療癌癥終端，進(jìn)行了100多例患者的研究。

中國(guó)重離子治療癌癥的研發(fā)過(guò)程從基礎(chǔ)研究，發(fā)展到設(shè)備轉(zhuǎn)化，屬于國(guó)內(nèi)首創(chuàng)、國(guó)際領(lǐng)先地位。

重離子輻射生物效應(yīng)及治癌機(jī)理研究

蘭州的研究主要從分子、細(xì)胞、動(dòng)物三個(gè)層面進(jìn)行探討，開(kāi)展了RBE研究，輻射損傷及其機(jī)制研究，輻射敏感性及影響機(jī)制研究，抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移研究，正常組織損傷研究，干細(xì)胞損傷研究和自噬效應(yīng)研究等，得出以下研究結(jié)果：

通過(guò)多種腫瘤細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)確定，碳離子的RBE值為2.5-3。

輻射損傷及其機(jī)制研究顯示，重離子輻射誘發(fā)的DNA損傷主要是DNA雙鏈斷裂及集簇?fù)p傷，損傷可以達(dá)到70%左右。

輻射敏感性及影響機(jī)制研究顯示，AdCMV-p53轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞明顯增強(qiáng)輻射敏感性。

碳離子對(duì)NSCLC的A549細(xì)胞存活率影響研究顯示，重離子輻照后24h造成細(xì)胞晚期凋亡率明顯高于X射線，輻射生物學(xué)效應(yīng)明顯優(yōu)于X射線。

碳離子治療肺癌不同病理類型的輻射敏感性研究顯示，腺癌A549輻射敏感性最低，鱗癌H520輻射敏感性最高；相同劑量下，12C6+離子對(duì)肺癌細(xì)胞所找出的生物學(xué)效應(yīng)要高于X射線。

研究顯示，重離子輻射通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，影響肺癌血管新生，抑制了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。

人腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果表明，碳離子束處理后腫瘤干細(xì)胞DNA單鏈斷裂和雙鏈斷裂的修復(fù)效率比X射線低，證實(shí)重離子束能更有效的殺傷腫瘤干細(xì)胞。

一項(xiàng)研究顯示，利用自噬抑制劑抑制腫瘤細(xì)胞自噬，可提高腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性，靶向自噬可提高重離子治療的療效。

一項(xiàng)研究應(yīng)用西北首個(gè)斑馬魚(yú)體系，采用350MeV 10Gy峰區(qū)劑量輻照斑馬魚(yú)胚胎，發(fā)現(xiàn)重離子生物效應(yīng)主要集中于峰區(qū)，而坪區(qū)相對(duì)安全。

一項(xiàng)研究采用不同劑量重離子照射荷瘤動(dòng)物觀察療效和全身反應(yīng)。另一項(xiàng)研究探討了輻射誘導(dǎo)的心、腦血管等功能變化，為尋找重離子治療安全劑量范圍以及輻射防護(hù)提供數(shù)據(jù)。

在其他方面都開(kāi)展了研究，如重離子輻射對(duì)小腸組織、骨髓、生殖細(xì)胞及遺傳學(xué)、發(fā)育等影響的研究，重離子輻射的豬皮膚耐受研究，碳離子輻照對(duì)動(dòng)物重要器官的影響的研究。

通過(guò)以上這些研究，獲得了對(duì)臨床治療具有重要參考價(jià)值的輻射生物學(xué)及醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了循證醫(yī)學(xué)研究，形成了國(guó)內(nèi)的治療方案。

蘭州HIRFL-CRS淺、深層腫瘤治療終端的治療研究方面，近代物理研究所、甘肅省腫瘤醫(yī)院、蘭州軍區(qū)總醫(yī)院在2006年12月至2013年7月，共同完成103例淺層腫瘤患者臨床治療試驗(yàn)隨訪，110例深層腫瘤患者臨床治療試驗(yàn)。

重離子治癌適應(yīng)癥

1、頭頸部放射不敏感腫瘤：腺樣囊性癌、腺癌、粘膜惡性黑色素瘤等；

2、顱底腫瘤；

3、直腸癌（手術(shù)后復(fù)發(fā)）；

4、骨與軟組織腫瘤；

5、周圍型NSCLC、肝癌、前列腺癌等。

研究證實(shí)，重離子治療可提高局部控制率，縮短治療時(shí)間，降低正常組織損傷，提高患者生活質(zhì)量。未來(lái)還需要開(kāi)展大樣本、與常規(guī)射線照射的隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步驗(yàn)證療效。

中國(guó)重離子質(zhì)子裝置研發(fā)

在基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)上，中國(guó)進(jìn)入設(shè)備轉(zhuǎn)化階段，研發(fā)重離子加速器。例如中國(guó)國(guó)產(chǎn)的小型化、醫(yī)療專用重離子加速器入選首臺(tái)套重大技術(shù)整備、32種國(guó)產(chǎn)醫(yī)療設(shè)備。

中國(guó)重離子治癌項(xiàng)目大事記

2007年6月，中華放射腫瘤學(xué)雜志上發(fā)表第一篇臨床研究論文。

2009年7月19日，蘭州市人民政府、中科院近代物理研究所、甘肅盛達(dá)集團(tuán)股份有限公司簽約蘭州重離子治癌中心，打造國(guó)內(nèi)第一家重離子治癌中心。

2010年11月北美放射年會(huì)（RSNA）上，中國(guó)第一篇口頭報(bào)道。

2011年8月，甘肅省衛(wèi)生廳批復(fù)，同意重離子項(xiàng)目設(shè)置蘭州腫瘤醫(yī)院（蘭州重離子醫(yī)院）。

2012年5月，蘭州市政府、蘭州市城投公司、中科院蘭州近代物理研究所三方合作，建設(shè)蘭州重離子醫(yī)用加速器產(chǎn)業(yè)化及應(yīng)用示范項(xiàng)目。

2012年7月，蘭州市城投公司全資設(shè)立蘭州重離子醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)投資有限責(zé)任公司，重新啟動(dòng)項(xiàng)目建設(shè)。

2015年12月28日，我國(guó)首臺(tái)自主研發(fā)的醫(yī)用重離子加速器日前成功出束，實(shí)現(xiàn)了碳離子束的加入（每核子400 MeV）和共振引出。

2017年3月29日，蘭州重離子醫(yī)院與山東省腫瘤醫(yī)院簽署合作共建協(xié)議。

2018年4月，武威重離子加速器完成國(guó)家相關(guān)部門的檢測(cè)，具備開(kāi)展臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備。2018年8月，開(kāi)始臨床試驗(yàn)。

2018年5月，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)成立離子治療學(xué)組（國(guó)家級(jí)層面）。

（四）臨床試驗(yàn)方案

2018年6月開(kāi)始的重離子治癌臨床研究，甘肅省腫瘤醫(yī)院和武威腫瘤醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)展，納入47例，主要病種為頭頸部、胸部、腹部及盆腔、四肢及軟組織腫瘤等。

臨床試驗(yàn)方案依據(jù)

重離子治癌臨床試驗(yàn)主要依據(jù)：醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則，質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)要求。并參考上海質(zhì)子、重離子臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，以及國(guó)際研究經(jīng)驗(yàn)。

碳離子治療系統(tǒng)

研究目的

以檢驗(yàn)碳離子治療毒副作用為主要目標(biāo)，檢驗(yàn)碳離子治療的近期療效為次要目標(biāo)，驗(yàn)證碳離子治療系統(tǒng)的安全性及短期療效。

治療模式

均勻掃描模式（2D和2D-LS），治療40-42例，其中采用呼吸門控技術(shù)治療2-4例；

點(diǎn)掃描模式（3D-SS），治療5-7例。

臨床試驗(yàn)方案

結(jié)果評(píng)價(jià)

安全性評(píng)價(jià)：依據(jù)CTCAE4.03標(biāo)準(zhǔn)，3級(jí)急性毒性反應(yīng)比例不超過(guò)5%，4級(jí)、5級(jí)急性毒性反應(yīng)不能出現(xiàn)；

有效性平評(píng)價(jià)：依據(jù)RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)，療效判定分為CR、PR、SD、PD。腫瘤標(biāo)志物、功能性成像參數(shù)變化作為參考因素進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

入組完成后隨訪3月向國(guó)家藥監(jiān)局提交結(jié)果供驗(yàn)收；

延伸隨訪5年的生存率和療效。