靶向治療可選擇性地殺傷癌細胞，而對健康組織不產(chǎn)生影響。選擇好的藥物靶點是成功開發(fā)這類療法的重要一環(huán)。近幾年，CRISPR已成為用于腫瘤藥物靶點發(fā)現(xiàn)的獨特工具，可用來突變、抑制或激活任何目標(biāo)人類基因。

圖片來源：Nature

4月10日，來自英國Wellcome Sanger研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們在Nature雜志上報道了一項重大成果[1]：利用這一“魔剪”，研究人員破壞了30種癌癥類型300多種癌癥模型的每一個基因，最終發(fā)現(xiàn)了數(shù)以千計對癌癥生存至關(guān)重要的基因。之后，通過一個自主研發(fā)的新系統(tǒng)，他們對600多個最有希望的藥物靶點進行了優(yōu)先級排名。

4種特定癌癥類型的優(yōu)先靶點（圖片來源：Nature）

研究中，Mathew Garnett博士等開展了迄今為止規(guī)模最大的癌癥基因CRISPR篩查之一，涉及的癌癥類型包括肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等，共計324種人類癌細胞系，分析了近2萬個基因。

628個靶點一覽

他們根據(jù)可操作性（tractability）將628個最有前途的靶點分成了3組。

1組由已批準(zhǔn)抗癌藥的靶點或一些處于臨床或臨床前開發(fā)階段的候選藥物的靶點組成，共計40個（下圖），如乳腺癌中的ERBB2、ERBB3、CDK4、AKT1、ESR1、TYMS 和PIK3CB，以及結(jié)直腸癌中的PIK3CA、IGF1R、MTOR 和 ATR（不同癌種1組靶點的優(yōu)先級得分見文末）。

數(shù)據(jù)來源：Nature；制圖：醫(yī)藥魔方

2組包含277個優(yōu)先靶點（下圖），目前沒有針對這些靶點的藥物在臨床開發(fā)階段，但有證據(jù)支持這些靶點的可操作性。

 數(shù)據(jù)來源：Nature；制圖：醫(yī)藥魔方

3組包含311個優(yōu)先靶點（下圖），目前沒有信息或缺乏信息支持它們的可操作性。

數(shù)據(jù)來源：Nature；制圖：醫(yī)藥魔方

關(guān)鍵靶點WRN

這些靶點中，WRN（Wernersyndrome RecQ helicase，一種解旋酶，通過解開基因組的雙螺旋結(jié)構(gòu)來幫助細胞復(fù)制或讀取DNA）在多種不同癌癥類型中的可操作性得分均較高。

WRN是MSI癌細胞的靶點（圖片來源：Nature）

研究人員發(fā)現(xiàn)，DNA錯配修復(fù)機制有缺陷的癌細胞，即微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）癌癥，需要WRN才能存活。MSI與腫瘤高突變負(fù)荷有關(guān)，發(fā)生在20多種不同類型的癌癥中，在結(jié)腸癌（15%）、卵巢癌（12%）、子宮內(nèi)膜癌（20%-30%）和胃癌（22%）中較為常見。

Garnett博士等認(rèn)為，WRN是一個非常有希望的藥物靶點。該結(jié)論與同日發(fā)表在Nature上的另一篇論文[2]獲得的發(fā)現(xiàn)一致。

圖片來源：Nature

這項由Broad研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究利用CRISPR和RNAi技術(shù)調(diào)查了近千個癌細胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，73%的MSI癌細胞系依賴WRN；相比之下，MRN缺失對非MSI癌細胞系的影響相對較小。研究還發(fā)現(xiàn)，抑制WRN的表達可顯著延緩小鼠MSI癌癥的生長。