AZD9291（奧西替尼）的耐藥機制及耐藥后的對策

一、關(guān)于服用AZD9291必須了解的重點

1. 試驗證實AZD9291的療效與劑量無明顯關(guān)系，但80mg/d時的不良反應(yīng)最輕。減少劑量和停藥可使不良反應(yīng)率分別降到7%和6%。

2. AZD9291（奧西替尼）已經(jīng)被批準(zhǔn)用于一線治療非小細(xì)胞肺腺癌。臨床試驗也證明，首次選用AZD9291治療可以避免獲得性耐藥的產(chǎn)生，因其能高效應(yīng)對T790M突變?？偟膩碚f，AZD9291對于T790M突變陽性的患者效果顯著且劑量為80mg/d時患者耐受性最佳。

3. 推薦劑量為80mg /d，此劑量的皮疹發(fā)生率為27%，腹瀉率為20% (Ⅲ級以上為1%)，高血糖發(fā)生率為2%，比已上市的易瑞沙和特羅凱等導(dǎo)致的胃腸道及皮膚毒性更少更輕。

4.  EGFR突變的肺癌患者發(fā)生BM（腦轉(zhuǎn)移）的概率為23.9%,且通常預(yù)后不佳。第一代和第二代（阿法替尼）靶向藥透過血腦屏障的能力很差，無法治療這類患者，而AZD9291分布到大腦的劑量大約高出吉非替尼（易瑞沙）十倍。試驗表明AZD9291(80mg/d)足以靶向治療BM 和EGFR突變的腫瘤患者。

二、AZD9291（奧西替尼）的耐藥機制

1.獲得性耐藥的EGFR突變

首次AZD9291人體內(nèi)Ⅰ/Ⅱ期試驗發(fā)現(xiàn)平均用藥9.6個月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，即耐藥產(chǎn)生。AZD9291獲得性耐藥的三種機制( T790M+ /C797S + ，T790M+ /C797S －和T790M－ /C797S－)，最常見的是EGFR20號外顯子EGFR  C797S突變。有研究發(fā)現(xiàn)，如果在T790M突變的野生型細(xì)胞中發(fā)生了C797S突變，細(xì)胞將對第三代TKI 耐藥但卻對第一代TKI敏感。這意味著9291耐藥，可以換用易瑞沙或者特羅凱。

2. 獲得性耐藥的非EGFR突變

其中NRAS突變和NＲAS /KＲAS 放大激活ＲAS-MAPK是一種常見的對AZD9291 產(chǎn)生耐藥的機制。針對這種突變，MEK抑制劑( 司美替尼)用于AZD9291耐藥細(xì)胞株能延緩耐藥的發(fā)生。司美替尼和AZD9291聯(lián)合使用，顯著延緩了耐藥的產(chǎn)生，還可以讓耐藥的腫瘤縮小。另一個MEK抑制劑(曲美替尼) 與AZD9291合用，也能阻礙了獲得性耐藥的進(jìn)展。

3. 其他耐藥機制

HER2和MET擴增也是AZD929產(chǎn)生耐藥的機制，在產(chǎn)生耐藥的同時T790M突變也消失。

最近也有報道,BRAF V600E基因突變是產(chǎn)生AZD9291獲得性耐藥的機制之一。

Ercan等發(fā)現(xiàn)L718Q 突變也是AZD9291 耐藥的機制之一。

此外，AZD9291與傳統(tǒng)抗癌藥物的聯(lián)合治療可能有利于多藥耐藥的腫瘤患者。

4. 非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞癌

臨床報道了兩例個案，兩個患者在發(fā)現(xiàn)T790M突變以后，使用AZD9291，分別在用藥后的14個月和18個月發(fā)生耐藥，隨后病理檢測，提示小細(xì)胞癌。

所以在臨床上用AZD9291的患者，若疾病發(fā)生快速進(jìn)展有必要再次病檢，且聯(lián)合化療治療，效果顯著。

三、聯(lián)合用藥對AZD9291 耐藥的影響

AZD9291的多種耐藥機制提示聯(lián)合治療也許可以抑制或延緩耐藥的出現(xiàn)。

AZD9291分別與PDL1單抗( MEDI4736 )、MET抑制劑( 沃利替尼，AZD6094)、MEK抑制劑( 司美替尼) 其中一種聯(lián)合治療有EGFＲ和T790M突變的晚期NSCLC患者。該試驗的初步結(jié)果如下:42名(MEDI4736  14 名、沃利替尼7 名，司美替尼21 名) 患者出現(xiàn)了潛在協(xié)同效應(yīng)且只有輕/中度不良反應(yīng)。

另外，AZD9291聯(lián)合西妥昔單抗療效比AZD9291單藥治療更佳，可以有效的延緩耐藥。

四、AZD9291耐藥后的治療方案

AZD9291產(chǎn)生獲得性耐藥的機制各異，所以在臨床上需因地制宜，根據(jù)不同的耐藥機制采用不同的治療方案。臨床上出現(xiàn)AZD9291耐藥后目前有幾種治療方案:

(1) 換成其他第3代藥物:CO-1686、HM61713、EGF816、ASP8273、WZ24002等;

(2) 第四代EGFＲ TKI:《Nature》首次發(fā)表了克服C797S基因突變的新藥:EAI045。研究稱EAI045聯(lián)合西妥昔單抗可以有效治療AZD9291耐藥的肺癌，能使腫瘤縮小，但單獨用EAI045無效，需要聯(lián)合西妥昔單抗使用;

(3) 聯(lián)合PD-1 /PD-L1 免疫治療(MEDI4736 );

(4) 聯(lián)合MET抑制劑: 沃利替尼(AZD6094 );

(5) 聯(lián)合MEK 抑制劑: 司美替尼(AZD6244);

(6) 化療和放療。

不管采用以上何種方法抵抗或延緩耐藥，都要根據(jù)患者的自身情況進(jìn)行個性化治療。

總結(jié)

雖然實際應(yīng)用中9291耐藥的報道很少，但是靶向藥物耐藥是一個必然的趨勢，如何正確的應(yīng)對，需要隨時關(guān)注最新的研究成果。