我國(guó)糖尿病腎?。?/span>DKD）患病率約40％左右，已成為終末期腎?。?/span>ERSD）的主要原因。早期診斷、預(yù)防與延緩DKD的發(fā)生發(fā)展，降低糖尿病患者腎臟和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。降糖、降壓和降脂多因素綜合防治和早期干預(yù)是預(yù)防和延緩DKD進(jìn)展的關(guān)鍵，腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASI）的出現(xiàn)引發(fā)了糖尿病腎病治療的第一次革命，是唯一證實(shí)可以有效改善腎臟終點(diǎn)事件的藥物。

既往尚無(wú)研究證實(shí)降糖藥物可有效降低糖尿病患者腎臟硬終點(diǎn)事件，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）的問(wèn)世，證實(shí)以達(dá)格列凈為代表的SGLT2i通過(guò)創(chuàng)新排糖，不僅可以強(qiáng)效控糖，而且可以全面保護(hù)心腎，延緩腎臟病進(jìn)展，降低腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈擁有SGLT2i中迄今最恢宏的“6D腎臟探索計(jì)劃”（DECLARE，DELIGHT，DAPA-CKD，DIAMOND，DAPA-SAULT，DAPA-HF）（圖1），數(shù)量最多、規(guī)模最大、從預(yù)防到治療、橫跨糖尿病腎病和非糖尿病腎病患者。將開(kāi)啟糖尿病腎病管理的二次革命，履行了對(duì)腎臟病人最堅(jiān)定的承諾。

DECLARE腎終點(diǎn)研究是“6D腎臟探索計(jì)劃”的第一項(xiàng)研究，是SGLT2i腎臟硬終點(diǎn)研究中迄今規(guī)模最大、腎功能接近正常比例最高（93%）的研究。研究結(jié)果顯示達(dá)格列凈可降低腎臟硬終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)47% [HR 0.53 (95%CI：0.43~0.66)]。更值得注意的，在不同基線eGFR亞組中顯示了一致的陽(yáng)性結(jié)果，即使在腎功能正常的人群（eGFR≥90ml/min/1.73 m²），依然能看到腎臟保護(hù)硬終點(diǎn)的顯著獲益，有效降低腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50%，是迄今唯一以正常腎功能為主要人群實(shí)現(xiàn)腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)降低的SGLT2i。對(duì)于糖尿病合并高血壓患者在雙胍基礎(chǔ)上，應(yīng)早聯(lián)用達(dá)格列凈，早獲得心腎獲益。

DECLARE研究80%的患者已接受血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療，在此基礎(chǔ)上達(dá)格列凈可降低腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)47%，與既往RENAAL和IDNT研究證實(shí)ARB減低腎臟事件終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)僅20%左右相比，達(dá)格列凈腎臟保護(hù)作用更勝于ARB。

對(duì)于不同SGLT2i在糖尿病患者降低腎臟硬終點(diǎn)事件的差異方面，江承恩教授指出LANCET研究薈萃分析顯示無(wú)論是一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防人群，達(dá)格列凈降低腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)比例都是最高的。達(dá)格列凈顯著降低腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)47%（EMPA研究恩格列凈降低39%，CANVAS研究卡格列凈降低40%，CREDENCE研究卡格列凈降低34%）。無(wú)論是在伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）還是心血管危險(xiǎn)因素的人群中，達(dá)格列凈均能顯著降低腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)45%和49%（恩格列凈缺乏心血管危險(xiǎn)因素人群證據(jù)，CANVAS研究卡格列凈對(duì)應(yīng)值分別為41%和37%） 。

DKD的預(yù)防和治療需高度關(guān)注藥物長(zhǎng)期使用的安全性，長(zhǎng)達(dá)五年的DECLARE研究顯示達(dá)格列凈總體安全性與安慰劑相當(dāng)，低血糖和膀胱癌發(fā)生率低于安慰劑組，不增加尿路感染、截肢和骨折風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)對(duì)于8,864,346份報(bào)告進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈不增加骨折和截肢風(fēng)險(xiǎn)，截肢發(fā)生率為0。達(dá)格列凈安全性良好，是DKD預(yù)防和治療的安心之選。

今天在WCN2019公布的研究結(jié)果顯示達(dá)格列凈單藥或者聯(lián)合沙格列汀使用，即使在使用了RASI基礎(chǔ)上，依然能顯著降低尿白蛋白/肌酐（UACR）21%和38%，延緩eGFR下降2.35和2.44 ml/min/1.73 m²，提示達(dá)格列凈不僅可以有效降低腎臟終點(diǎn)事件，也可以有效降低白蛋白尿這個(gè)中間終點(diǎn)，是繼RASI之后，口服藥物降低糖尿病患者白蛋白尿的另一個(gè)突破性進(jìn)展。

白蛋白尿是糖尿病腎病早期病變的重要指標(biāo)，也是心血管事件的獨(dú)立高危因素，更是臨床觀察藥物療效的重要指標(biāo)。達(dá)格列凈抑制葡萄糖和Na 的重吸收的同時(shí)，通過(guò)容量調(diào)節(jié)機(jī)制，使得入球小動(dòng)脈收縮，腎小球囊內(nèi)壓降低，可有效預(yù)防和降低白蛋白尿，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。DELIGHT研究的公布對(duì)于糖尿病腎病的臨床用藥指征和藥物療效監(jiān)測(cè)都具有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義，提示對(duì)于糖尿病合并高血壓患者在雙胍基礎(chǔ)上要盡早聯(lián)合達(dá)格列凈，降低白蛋白尿，延緩DKD進(jìn)展，早聯(lián)用達(dá)格列凈，早獲得心腎獲益。

“6D腎臟探索計(jì)劃”中的另一重磅研究DAPA-CKD研究，入組4000多包含中國(guó)的輕到中重度腎損傷的患者，以腎臟硬終點(diǎn)為主要觀察終點(diǎn)，為期4年，探索達(dá)格列凈在輕到中重度腎損傷患者腎臟和心血管結(jié)局的影響，將SGLT2i腎臟獲益的探索拓展到了非糖尿病人群。

從DECLARE到DAPA-CKD，達(dá)格列凈不僅引領(lǐng)糖尿病腎病治療的第二次革命，也將引領(lǐng)慢性腎臟病治療的第二次革命。達(dá)格列凈啟動(dòng)的SGLT2i迄今最恢宏的“6D 腎臟探索計(jì)劃”中，DIAMOND研究將觀察在伴有尿蛋白的非DKD患者中，達(dá)格列凈引起的早期蛋白尿的改善和轉(zhuǎn)歸，DAPASALT將探索達(dá)格列凈在糖尿病和非糖尿病腎功能受損患者中尿鈉排泄作用特性，DAPA-HF旨在證明心衰患者中腎功能硬終點(diǎn)的改變。該系列研究得到的數(shù)據(jù)將深化人類(lèi)對(duì)于SGLT2i的認(rèn)識(shí)，不僅凸顯達(dá)格列凈在糖尿病腎臟早期保護(hù)中的巨大臨床價(jià)值，同時(shí)也將突破糖尿病領(lǐng)域，滿足各種臨床情境下，腎功能受損的患者對(duì)于預(yù)防腎臟事件發(fā)生的巨大需求。