• 同種異體“即用型（通用型）”嵌合抗原受體 - 自然殺傷T細(xì)胞（CAR-NKT）治療可以克服目前自體CAR-T療法的重大挑戰(zhàn)；

• 臨床前數(shù)據(jù)表明，與常規(guī)CAR-T細(xì)胞不同，工程化CAR-NKT細(xì)胞不介導(dǎo)移植物抗宿主反應(yīng)（GvHD 移植物抗宿主反應(yīng)是一種特異的免疫現(xiàn)象）；

CAR-T是近兩年涌現(xiàn)出的“治愈性”抗癌療法。幾乎無人不知。但是，CAR T細(xì)胞療法無法被忽視的局限性也一直困擾著科學(xué)家們，比如僅針對血液腫瘤有效，并且容易引發(fā)免疫風(fēng)暴等。

近期，CAR-T療法取得了前所未有的突破，不僅在實(shí)體瘤中初現(xiàn)曙光，還突破了免疫風(fēng)暴的瓶頸，給患者帶來了振奮人心的新希望。

重磅！針對多種兒童實(shí)體腫瘤的CAR T細(xì)胞療法橫空出世?。ㄋ枘讣?xì)胞瘤/腎母細(xì)胞瘤/尤文肉瘤/橫紋肌肉瘤）

新型間皮素特異性CAR-T療法有望治療胰腺癌！

驕傲！華人團(tuán)隊(duì)研發(fā)帶來變革的新型CAR-T療法！

新型通用型CAR-NKT療法有望攻克實(shí)體瘤

近期，由休斯頓的貝勒醫(yī)學(xué)院和德克薩斯兒童醫(yī)院共同開展的一期臨床試驗(yàn)正在評估復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的全新治療方--CAR-NKT細(xì)胞治療（代號CMD-501，由英國的細(xì)胞公司Cell Medica開發(fā)），是有史以來第一個在多種癌癥中進(jìn)行試驗(yàn)的細(xì)胞療法。詳情可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部400-666-7998

固有免疫和適應(yīng)性免疫

自然殺傷T細(xì)胞（NKT）細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞，通過釋放細(xì)胞毒性顆粒破壞癌細(xì)胞。目前，兩名患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童是第一批接受由他們自己的NKT細(xì)胞制成的轉(zhuǎn)基因治療的患者。

這項(xiàng)新療法被用于治療復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤，這是一種兒童期癌癥，每5名兒童中有1名無法長期存活。雖然大部分兒童可以成功治療，但初次治療后復(fù)發(fā)的兒童的預(yù)后很差，臨床上沒有很好的治療方案。

I期代號為GINAKIT2試驗(yàn)首次使用CAR'NKT'細(xì)胞，入組兩名患者都有廣泛的轉(zhuǎn)移性疾病，多次治療和許多治療方案均未通過。

前兩名患者使用自己的NKT細(xì)胞被提取和修飾，然后進(jìn)行基因改造，以靶向一種名為GD2的分子，這是存在于神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞而不存在于正常組織的靶標(biāo)。在此修改之后，然后將細(xì)胞重新注射回患者體內(nèi)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：第一名患者在隨訪4周時(shí)病情穩(wěn)定，第二名患者有兩個骨腫瘤，其中一個完全消失，另一個正在回應(yīng)，

FDA最近批準(zhǔn)了對患者的第二次輸注，因?yàn)榈谝淮巫⑸涞慕Y(jié)果非常有希望。

只有兩名患者不可能得出很多結(jié)論，但至少對這兩個人的早期征兆是好的，而且在這個早期階段很重要，治療似乎是安全的。CAR T細(xì)胞的初步試驗(yàn)受到危及生命的副作用的影響，這種副作用稱為細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），醫(yī)生隨后可以對其進(jìn)行治療。令人愉快的前兩位患者都沒有經(jīng)歷過這種或其他嚴(yán)重的副作用，但是必須對更多的患者進(jìn)行治療以允許徹底評估治療的安全性。

為實(shí)體腫瘤設(shè)計(jì)的新型CAR-NKT有什么特殊之處？

NKT細(xì)胞或1型NKT細(xì)胞是先天性T淋巴細(xì)胞，其先天存在于組織中，包括骨髓。NKT（natural killer T)細(xì)胞是一群細(xì)胞表面既有T細(xì)胞受體TCR，又有NK細(xì)胞受體的特殊T細(xì)胞亞群。NKT細(xì)胞能大量產(chǎn)生細(xì)胞因子。除此之外，創(chuàng)新的CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)為：

• 分泌IL-15(白細(xì)胞介素15）以改善其活性，持久性和抗腫瘤活性

• 下調(diào)MCH I級和II級以減少其同種異體反應(yīng)并改善同種異體受者的持久性

通用型的獨(dú)特細(xì)胞平臺

• 表達(dá)不需要編輯的T細(xì)胞受體（TCR），識別由CD1d呈遞的糖脂并且不介導(dǎo)致GvHD（移植物抗宿主反應(yīng)）

• 通過CAR接觸殺死腫瘤細(xì)胞

• 通過不變的TCR參與殺死或重新編程M2-巨噬細(xì)胞和MDSC（骨髓來源的免疫細(xì)胞前體）

• 通過不變的TCR接合殺死CD1d陽性腫瘤（B細(xì)胞/骨髓來源）

用IL-15工程化CAR-NKT細(xì)胞

• 改善缺氧條件下的活化

• 增強(qiáng)體內(nèi)持久性和抗腫瘤活性

• 改善CAR-NKT細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性

• 圖像板顯示給予荷瘤小鼠的熒光素酶標(biāo)記的NKT細(xì)胞

• 亮紅色成像顯示較高數(shù)量的NKT細(xì)胞，其表現(xiàn)出更強(qiáng)的擴(kuò)增和持久性

• 經(jīng)工程改造以表達(dá)IL-15的CAR-NKT細(xì)胞顯示出最高的擴(kuò)增和持久性

臨床前數(shù)據(jù)表明NKT細(xì)胞不會引起GvHD

• 來自用相同CAR轉(zhuǎn)染的相同人供體的T細(xì)胞或NKT細(xì)胞

• 注入荷瘤的hu-NSG小鼠; 在xeno-GvHD后4-5周后進(jìn)行分析

工程化CAT-NKT細(xì)胞療法的治療優(yōu)勢

癌癥通常以細(xì)胞快速生長為特征。最早的抗癌藥物來自化學(xué)戰(zhàn)中使用的藥劑。這些藥物，現(xiàn)在稱為化學(xué)療法，旨在殺死所有快速生長的細(xì)胞。不幸的是，身體中的許多正常細(xì)胞生長很快，因此化療藥物通常是非特異性的并且導(dǎo)致副作用，例如胃腸道毒性，血液學(xué)毒性和其他問題，例如脫發(fā)。在某些情況下，常規(guī)化療藥物的毒性會造成嚴(yán)重傷害甚至致命。

由于對癌癥分子生物學(xué)的理解的重大進(jìn)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與某些癌癥相關(guān)的特定細(xì)胞特征。這些發(fā)現(xiàn)有助于開發(fā)靶向癌癥療法。與較舊的化學(xué)療法相比，靶向癌癥療法通常具有較少的副作用。

通過使用工程化免疫細(xì)胞（NKT細(xì)胞）靶向特定癌癥分子來進(jìn)一步采取這種策略。這種方法可能帶來幾個好處：

1. 工程化的NKT細(xì)胞具有特異性靶向分子，稱為嵌合抗原受體或CAR，其幫助細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并殺死癌細(xì)胞。

2. 工程化的NKT細(xì)胞具有延長的壽命并且可以在患者中復(fù)制，提供針對新發(fā)展的癌細(xì)胞的長期保護(hù)，導(dǎo)致更長的反應(yīng)并且可能預(yù)防復(fù)發(fā)。

3. 除了CAR之外，由于這些細(xì)胞上存在不變的T細(xì)胞受體，工程化的NKT細(xì)胞具有天然的腫瘤對抗能力，它可識別并直接殺死一些腫瘤并殺死腫瘤內(nèi)的抑制細(xì)胞，從而導(dǎo)致針對腫瘤的免疫激活。

4. 工程化的NKT細(xì)胞可以存在于實(shí)體瘤的部位，這些部位歷來難以用其他免疫細(xì)胞療法治療。

關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是在交感神經(jīng)系統(tǒng)的兒童中發(fā)生的癌癥，其可以發(fā)生在胸部，頸部，腹部和腎上腺中，并且可以轉(zhuǎn)移（擴(kuò)散）到骨髓和其他器官?；加械惋L(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童可以通過外科手術(shù)和/或化療治愈，但是，至少有一半患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童患有高風(fēng)險(xiǎn)疾病，這通常需要聯(lián)合手術(shù)，放射，免疫和化療，以及自體造血干細(xì)胞移植。

一歲診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤，目前完全緩解！美國這些新療法一定要了解！

關(guān)于CMD-501

GD2是在幾乎所有神經(jīng)母細(xì)胞瘤和其他一些腫瘤上表達(dá)的分子，在正常組織中表達(dá)受限，使其成為CAR-NKT細(xì)胞治療的良好靶標(biāo)。

目前正在開發(fā)用于治療兒童高危，復(fù)發(fā)，難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的CMD-501。CMD-501是針對GD2的自體細(xì)胞療法，其利用NKT細(xì)胞平臺技術(shù)與基因工程CAR結(jié)合。一期臨床試驗(yàn)?zāi)壳霸谪惱蔗t(yī)學(xué)院和得克薩斯兒童醫(yī)院招募。

目前正在開發(fā)各種CAR-NKT細(xì)胞產(chǎn)品，以治療不同類型的腫瘤。CAR-NKT細(xì)胞產(chǎn)物候選物包括自體（CMD-501）和同種異體（CMD-502，CMD-503，CMD-504和CMD-505）產(chǎn)物。