嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）在血液系統(tǒng)惡性腫瘤取得了顯著治療效果，FDA自2017年以來先后批準(zhǔn)了5款CAR-T細(xì)胞療法上市，但實體癌患者仍然對CAR-T細(xì)胞療法有很大的耐藥性。導(dǎo)致這種耐藥性的因素包括含有抗腫瘤潛能不同的細(xì)胞的異質(zhì)輸注產(chǎn)品、常規(guī)T細(xì)胞到腫瘤部位的運(yùn)輸不良、腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞效應(yīng)功能的抑制以及腫瘤通過抗原丟失或其他機(jī)制逃逸。

與此同時，其他類型的具有先天抗腫瘤特性的免疫效應(yīng)細(xì)胞，例如NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞，正在被用來開發(fā)新型細(xì)胞療法。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblastoma）是兒童時期最常見、最致命的實體瘤之一。盡管已有多種治療方法，包括強(qiáng)化骨髓清除化療、骨髓干細(xì)胞移植、視黃酸治療，以及抗GD2單抗，但只有約50%的患者能夠?qū)崿F(xiàn)長期緩解。神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面特異性高表達(dá)GD2，GD2靶向的CAR-T細(xì)胞療法在1期臨床試驗顯示，該療法安全性良好，但很少產(chǎn)生持久臨床反應(yīng)。

近日，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Anti-GD2 CAR-NKT cells in relapsed or refractory neuroblastoma: updated phase 1 trial interim results 的研究論文【1】。

這項1期臨床試驗評估了基因工程自然殺傷T細(xì)胞免疫療法（CAR-NKT）治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的安全性、抗腫瘤活性和免疫學(xué)特性。這是CAR-NKT細(xì)胞療法的首個人體臨床試驗的最新中期結(jié)果，試驗結(jié)果顯示，該療法耐受性良好，還觀察到了其抗腫瘤活性較強(qiáng)的早期證據(jù)，客觀緩解率為25%（3/12），其中2人部分緩解，1人完全緩解。

在這項研究中，NKT細(xì)胞被修飾為表達(dá)GD2特異性嵌合抗原受體以及IL-15，GD2使NKT細(xì)胞能夠靶向神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，而IL-15能夠增強(qiáng)NKT細(xì)胞存活。2020年10月，該團(tuán)隊在 Nature Medicine 發(fā)表論文【2】，報告了參加該試驗的前三名神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者的中期結(jié)果。

在這篇最新論文中，研究團(tuán)隊描述了12名對其他治療有耐藥性的4期復(fù)發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的治療結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，在四種劑量水平下，CAR-NKT細(xì)胞療法對所有12名患者都是安全的，沒有劑量限制性毒性。3名患者對治療有客觀反應(yīng)，包括1名患者完全反應(yīng)和2名患者部分反應(yīng)。另外還有2名患者也顯示出抗腫瘤活性的證據(jù)，但未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。

貝勒醫(yī)學(xué)院兒科血液學(xué)和腫瘤學(xué)副教授、論文共同通訊作者 Andras Heczey 博士表示，對在幾名神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中觀察到的抗腫瘤活性證據(jù)感到鼓舞，特別是因為這項試驗仍處于劑量遞增階段。

該團(tuán)隊之前的研究表明，在臨床前動物模型中，NKT細(xì)胞可以定位到腫瘤部位。而這項臨床試驗在人類身上證實了這些觀察結(jié)果。此外，該還發(fā)現(xiàn)，CAR-NKT細(xì)胞的體內(nèi)增殖與抗腫瘤活性升高之間存在相關(guān)性。

貝勒醫(yī)學(xué)院兒科血液學(xué)和腫瘤學(xué)教授、論文共同通訊作者 Leonid Metelitsa 博士表示，在這項臨床研究中，我們證實了在輸注的NKT細(xì)胞上表達(dá)的CD62L生物標(biāo)志物，可以預(yù)測更高的NKT細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增和患者的抗腫瘤活性。

該研究還發(fā)現(xiàn)，在輸注的CAR-NKT細(xì)胞中，BTG抗增殖因子1（BTG1）基因的上調(diào)表明細(xì)胞耗竭并限制了CAR-NKT細(xì)胞的功能活性。在小鼠模型中，降低CAR-NKT細(xì)胞中BTG1的表達(dá)，增強(qiáng)了它們對神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療活性。

這項研究為GD2 CAR-NKT細(xì)胞對神經(jīng)母細(xì)胞瘤的抗腫瘤活性提供了有希望的初步證據(jù)。這也激發(fā)了人們的希望，新的免疫治療策略有望改善患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童的預(yù)后。

基于安全性和抗腫瘤活性的有希望的證據(jù)，研究團(tuán)隊進(jìn)一步進(jìn)行了更高劑量的GD2 CAR-NKT細(xì)胞療法的試驗，在這些額外的隊列完成后，研究團(tuán)隊將進(jìn)行2期臨床試驗，以評估這種新型免疫療法的抗腫瘤活性。