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Nature子刊 | 逆轉(zhuǎn)癌癥進展甚至轉(zhuǎn)移，核心機制被發(fā)現(xiàn)！ 腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥病人死亡的一個非常重要的原因，多達90%的實體瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。癌癥一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，往往大勢已去，無力回天。而烏普薩拉大學(xué)的研究人員近日發(fā)表在《Nature Communications》的一篇文章則打破目前的治療僵局，讓眾多癌癥晚期患者重燃希望:EMT相關(guān)的核糖體生物發(fā)生具有細胞可塑性，甚至可逆轉(zhuǎn)癌癥進展和侵襲性乳腺癌。 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過程，在癌癥轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮了重要的作用。EMT是上皮細胞來源的惡性腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程。 EMT最初在胚胎發(fā)育中被發(fā)現(xiàn)。胚胎細胞經(jīng)過EMT過程后，允許上皮細胞長距離遷移，一旦到達目的地，再經(jīng)歷MET過程定植、增殖、分化成不同組織和器官。癌細胞則利用相似的過程建立轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是一個多步驟過程，惡性腫瘤細胞離開原發(fā)部位，經(jīng)多種途徑到達其他部位并繼續(xù)生長，形成與原發(fā)腫瘤性質(zhì)相同的繼發(fā)腫瘤。上皮源性的惡性腫瘤細胞通過EMT失去彼此間的連接，細胞形態(tài)向成纖維細胞等間充質(zhì)細胞樣轉(zhuǎn)變，促使腫瘤細胞侵襲并轉(zhuǎn)移至遠端組織，并使得轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞具有自我更新能力等干細胞樣特性，從而增強腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。深入了解控制EMT的分子機制，不僅能夠顯示腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移過程，還能為有效的癌癥治療提供新的治療靶點和治療方案。 然而整個EMT的過程是相當(dāng)復(fù)雜的，EMT可以通過多種信號通路激發(fā)，并且可以與胞內(nèi)的EMT下游信號通路中參與該過程的轉(zhuǎn)錄因子共同組成一個復(fù)雜又意義重大、包含有多個正反饋回路的信號網(wǎng)絡(luò)。這個復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)確保了細胞在EMT轉(zhuǎn)換后所獲得的間質(zhì)細胞表型能夠穩(wěn)定的表達。 參與EMT過程控制的信號通路有：酪氨酸激酶受體（Receptor tyrosine kinases，RTK）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、Notch蛋白、內(nèi)皮素A受體（endothelin A receptor，ETAR）、整聯(lián)蛋白（integrin）、Wnt蛋白、缺氧以及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等。 另外，細胞外基質(zhì)的重構(gòu)也能觸發(fā)EMT過程，因為很多誘發(fā)EMT的因子都能上調(diào)細胞外基質(zhì)蛋白（比如纖維連接蛋白fibronectin和膠原蛋白collagens）、蛋白酶（比如MMP）以及其他一些重構(gòu)酶（比如賴氨酸氧化酶lysyl oxidase）的表達水平。除了各種信號通路之間的相互作用之外，促進EMT過程的細胞因子（圖中紫色圓圈表示轉(zhuǎn)錄因子）和miRNA之間也存在著非常復(fù)雜的相互調(diào)控作用。 然而在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，核糖體的生物合成竟也在EMT過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，在G1 / S停滯期間由核糖體生物發(fā)生的上調(diào)推動了EMT進展。他們認為，核糖體的生物合成不僅僅具有促進細胞增殖功能，或許還存在更加復(fù)雜而又積極的作用也不可知。 實踐是檢驗真理的唯一標準，為了證明他們的觀點，研究人員以小鼠為模型進行了實驗。在本次研究中，他們還發(fā)現(xiàn)，與EMT相關(guān)的核糖體生物合成也與Rictor的核仁募集增加同時發(fā)生，Rictor是促進EMT的哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物2靶標（mTORC2）的必需成分。因此，他們使用一種名為CX-5461的小分子抑制劑(mTORC2抑制劑)來阻止人類腫瘤小鼠模型中的核糖體生物發(fā)生。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過抑制新核糖體的形成，侵襲性和激素不敏感的腫瘤可以部分恢復(fù)為良性和非轉(zhuǎn)移性類型。重要的是，CX -5461治療也導(dǎo)致肺癌小鼠模型中肺癌細胞轉(zhuǎn)移數(shù)量顯著減少。 這個研究從過程上清晰地揭示了核糖體生物合成在協(xié)助癌癥轉(zhuǎn)移中的作用，并從機制上證明了CX-5461的抗癌作用。接下來，研究人員計劃進行臨床實驗，如果順利，逆轉(zhuǎn)癌癥轉(zhuǎn)移將不再遙不可及，這無疑是癌癥治療史的爆發(fā)性突破。via 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)    |
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