一項(xiàng)新的研究表明，羥基氯喹除了抗瘧疾、治療狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，還能用于治療2型糖尿?。?/p>

4月26日，印度加爾各答GD糖尿病研究所醫(yī)學(xué)博士Amit Gupta在美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(AACE) 2019年度科學(xué)與臨床大會(huì)上公布了這一研究結(jié)果。

數(shù)據(jù)還表明，羥基氯喹可通過抑制胰島素降解酶增加細(xì)胞間胰島素的可用性，并具有抗炎特性。

印度2014年就已批準(zhǔn)羥基氯喹作為治療2型糖尿病的附加藥物，主要用于兩種口服降糖藥物聯(lián)用仍不能使血糖達(dá)標(biāo)的患者。“這是相當(dāng)常見的情況，” Gupta博士在發(fā)言中評(píng)論道，“針對(duì)買不起某些降糖藥的患者，改用羥基氯喹可以作為一種選擇?！?/p>

羥基氯喹可顯著降低HbA_1c、BMI和CRP

這項(xiàng)為期24周、多中心、開放標(biāo)簽的研究，納入了87例新診2型糖尿病患者，平均糖化血紅蛋白（HbA_1c）8.4%，每日服用二甲雙胍2000mg和維格列汀100mg，隨機(jī)添加羥基氯喹400mg或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）300mg。

主要結(jié)果為基線至第24周HbA_1c的變化，羥基氯喹組從8.32%降至7.11% (P = .001)，SGLT2i組從8.63%降至7.44% (P = .001)，兩組間差異不顯著(P = .29)。

患者空腹血糖的降幅分別為羥基氯喹組從143mg/dL降至112mg/dL (P = .001)和SGLT2i組從147 mg/dL降至117mg/dL (P = .001) (P = .31)。餐后血糖值分別為210 ~ 142mg/dL (P = .001)和219 ~ 153mg/dL (P = .001) (P = .05)。

有趣的是，羥基氯喹組患者的體重指數(shù)(BMI) 也顯著降低了(從27.2kg/m²降至25.7kg/m²；P = .003)，但沒有在SGLT2i組觀察到類似效果 (27.9 ~ 27.5kg/m²；P = .312)。

主持人、美國德克薩斯州圣盧克健康紀(jì)念醫(yī)院腎臟與內(nèi)分泌疾病研究所主任Lance Sloan評(píng)論道：“我對(duì)羥基氯喹能減重的機(jī)理有點(diǎn)困惑，在風(fēng)濕病學(xué)文獻(xiàn)中沒有注意到這一點(diǎn)。”

關(guān)于低血糖發(fā)生（報(bào)告）率，羥基氯喹組為5.4%，SGLT2i組為8.2%，最后確診的低血糖（定義是出線低血糖癥狀以及測(cè)量到的葡萄糖< 50 mg/dL）兩組分別為0%和2.3%。

視網(wǎng)膜病變是人們關(guān)心的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，也是已知的與服用羥基氯喹有關(guān)的不良事件。在回答聽眾提問時(shí)，Gupta表示這項(xiàng)研究病例中沒有發(fā)現(xiàn)新發(fā)或惡化的視網(wǎng)膜病變。

除此之外，羥基氯喹組的敏感性c反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平由2.8mg/dL降至1.9mg/dL (P = .001)，而SGLT2i組無明顯變化(2.7 mg/dL)；組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = .001)。

Gupta博士說：“糖尿病診療已不再局限于血糖控制。羥基氯喹具有降血糖和消炎藥的雙重特性，可以作為抗糖尿病的重要藥物。”

Sloan評(píng)論道：“如果治療費(fèi)用是個(gè)問題，也許需要考慮一下。”但他也指出，“SGLT2i有大量可靠的腎臟獲益數(shù)據(jù)……我想這（羥基氯喹）是一種有趣的可以降低血糖的藥物……但在沒有見到充足的心腎獲益數(shù)據(jù)前，我還是會(huì)選擇給患者使用SGLT2i。”

在該研究結(jié)果公布后的一周內(nèi)，美國的內(nèi)科醫(yī)生、藥劑師及其它醫(yī)藥從業(yè)人員也展開了熱烈的討論，大多數(shù)都提到了關(guān)于“羥基氯喹可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變”這一公認(rèn)的不良反應(yīng)。

筆者在查看某羥基氯喹藥物說明書時(shí)注意到這樣的提示：

• 接受長期或高劑量治療的某些患者，已觀察到有不可逆視網(wǎng)膜損傷，據(jù)報(bào)道視網(wǎng)膜病變具有劑量相關(guān)性；

• 服用本品應(yīng)進(jìn)行初次（基線）以及定期（每3個(gè)月1次）的眼科檢查（包括視敏度、輸出裂隙燈、眼底鏡以及視野檢查）；

• 如果視敏度、視野或視網(wǎng)膜黃斑區(qū)出現(xiàn)任何異常的跡象（如色素變化，失去中心凹反射）或出現(xiàn)任何視覺癥狀（如閃光和劃線），且不能用調(diào)節(jié)困難或角膜混濁完全解釋時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即停藥，并密切觀察其可能的進(jìn)展。即使在停止治療之后，視網(wǎng)膜改變（及視覺障礙）仍可能進(jìn)展。

總之，在開羥基氯喹處方前，請(qǐng)確保你的患者接受過眼科醫(yī)生的檢查，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失。

主要參考資料：

https://www./viewarticle/912548

李春, 劉恩生, 穆榮, et al. 羥氯喹所致視網(wǎng)膜病變的文獻(xiàn)分析[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2010, 12(1):21-25.

https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB4423632.htm

腎上腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，由腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)組成，分泌多種激素，對(duì)維持正常的生理功能起重要的調(diào)節(jié)作用。

腎上腺疾病種類繁多，病因涉及腫瘤、代謝及自身免疫。臨床治療難點(diǎn)之一是它的鑒別診斷，比如：1、鑒別腎上腺腫塊（腎上腺皮質(zhì)癌與腎上腺皮質(zhì)瘤）；2、鑒別自主性皮質(zhì)醇分泌（MACS）與無功能性腎上腺腫瘤；3、鑒別促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性與非依賴性庫欣綜合征；4、鑒別垂體瘤與ACTH依賴性庫欣綜合征垂體瘤。

（就問你暈不暈？）

近期的研究表明，測(cè)量血清類固醇前體可以幫助內(nèi)分泌科醫(yī)生診斷較為棘手的腎上腺疾病。該研究結(jié)果于2019年AACE會(huì)上由梅奧診所的Shobana Athimulam研究員公布。

“腎上腺疾病患者表現(xiàn)出的臨床癥狀各異，我們發(fā)現(xiàn)，即使是問到了很清晰的病史，也做了標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的實(shí)驗(yàn)室檢查和超聲，與腎上腺腫塊相關(guān)的仍不能立即確診。患者得花更多的時(shí)間和金錢去做更復(fù)雜的檢查，有的還需要住院觀察，”Athimulam說，“但是一些有助于診斷的檢測(cè)手段，在腎上腺腫瘤和庫欣綜合征亞型的檢查中已經(jīng)可用，比如血清類固醇前體（serum steroid precursor）檢測(cè)。

“這種基于液相色譜-質(zhì)譜法（LC-MS）的血清類固醇前體檢測(cè)，可以在各級(jí)化驗(yàn)室中廣泛使用，因此，我們的研究結(jié)果適用于各個(gè)地方的內(nèi)分泌科醫(yī)生。它能立刻轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中，助力腎上腺腫瘤、庫欣綜合征等的診斷！” Athimulam強(qiáng)調(diào)說。

這項(xiàng)研究共有370名患者（62%為女性）在3年內(nèi)進(jìn)行了前瞻性登記。入選標(biāo)準(zhǔn)為任何類型的庫欣綜合征或腎上腺腫塊（和可用的組織），同時(shí)排除服用過合成類固醇的患者。

前體11-脫氧皮質(zhì)醇（DCORT）、17-羥基孕烯醇酮（17OHPreg）、17-羥基孕酮（17OHProg）、孕烯醇酮和雄烯二酮均用液相色譜-質(zhì)譜法（LC-MS）測(cè)定。采用自動(dòng)化學(xué)發(fā)光競爭免疫法（automated chemiluminescent competitive immunoassay）測(cè)定了脫氫表雄酮硫酸鹽（DHEAS）和皮質(zhì)醇的含量。

370例患者的最終診斷包括：128例無功能性腎上腺腫瘤（NFAT），63例MACS（以前稱為亞臨床庫欣），34例醛固酮瘤，33例垂體庫欣病，26例嗜鉻細(xì)胞瘤，22例其他良性腎上腺腫塊，21例腎上腺庫欣綜合征，19例腎上腺皮質(zhì)癌（ACC），17例其他腎上腺瘤和7例異位庫欣綜合征。

19例ACC患者的前體有2～12倍的顯著升高（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。僅對(duì)三種前體17OHPreg、17OHProg和DCORT進(jìn)行多變量分析，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ACC（曲線下面積0.99；p<0.0001）。

患有ACC，“有時(shí)患者的腫塊可以達(dá)到8～10厘米，但是皮質(zhì)醇本身可能沒有那么高。盡管皮質(zhì)醇值正常，但前體通常還是會(huì)升高。這是由腫瘤細(xì)胞內(nèi)影響轉(zhuǎn)化的酶活性低造成的。因此，在診斷疑似ACC患者時(shí)，測(cè)量這些類固醇前體很有意義?！?Athimulam說。

在良性腎上腺腺瘤患者中，皮質(zhì)醇過多的患者DCORT最高(P < .0001)，而與MACS和NFAT患者相比，17OHPreg (P = .03)和DHEAS (P = .0003)最低。

“腎上腺腫瘤本身也會(huì)產(chǎn)生DCORT，因此它會(huì)升高。但是17OHPreg和DHEAS是由正常的腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的，當(dāng)皮質(zhì)醇過多時(shí)，這些物質(zhì)就會(huì)被抑制。”

與ACTH依賴性庫欣綜合征相比，非依賴性庫欣綜合征患者表現(xiàn)出較低的17OHPreg和DHEAS (P均< .0001)，但DCORT和17OHProg無差異。

而在ACTH依賴性庫欣綜合征患者中，異位庫欣患者的DCORT (P = .005)和17OHProg (P = .04)較高，即使校正了皮質(zhì)醇濃度，DCORT仍是庫欣綜合征的顯著預(yù)測(cè)因子(P = .02)。

另一個(gè)臨床診斷的困境是，“遇到一個(gè)MRI呈陰性的ACTH依賴性庫欣患者，是由腎上腺皮質(zhì)腺瘤、垂體腫瘤引起的皮質(zhì)增生，還是異源性ACTH分泌腫瘤引起的皮質(zhì)增生?！?/strong> Athimulam說?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)，在異位庫欣患者中，17OHProg和DCORT明顯高出數(shù)倍。即使只有7人，但調(diào)整了皮質(zhì)醇值后仍然發(fā)現(xiàn)兩組之間存在顯著差異，這表明其與庫欣綜合征的嚴(yán)重程度無關(guān)?！?/p>

Athimulam補(bǔ)充說：“我們懷疑這些前體（17OHProg和DCORT）在異位庫欣中高得多，因?yàn)楫愇恍詭煨赖钠べ|(zhì)醇增多程度相當(dāng)嚴(yán)重，可能是某種酶的缺乏導(dǎo)致這些前體就會(huì)在此積聚、擴(kuò)張。當(dāng)然，這一猜想還需要在更大群體規(guī)模的研究中加以驗(yàn)證?！?/p>

“希望在內(nèi)分泌科門診就能通過這類更簡單的檢查來鑒別患者是否得了腎上腺癌。” Lance Sloan評(píng)價(jià)說，“不需要患者住院或做其它費(fèi)時(shí)又困難的檢查，就能鑒別診斷TA患的疾病是ACTH依賴型或獨(dú)立型腫瘤，我認(rèn)為這對(duì)臨床來說是令人興奮的研究?！?/p>

主要參考資料：

https://www./viewarticle/912679