近日，世界頂級(jí)心臟病學(xué)家、前美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟病學(xué)家和遺傳學(xué)家Sekar Kathiresan宣布了一項(xiàng)激進(jìn)的基因治療計(jì)劃，目的是通過(guò)一次性注射，大幅降低心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

Sekar Kathiresan

并且，他們希望在未來(lái)三年內(nèi)將該療法對(duì)一種罕見(jiàn)遺傳性疾病的患者進(jìn)行試驗(yàn)，該疾病使患者在三四十歲時(shí)容易心臟病發(fā)作。如果這種療法被證明安全有效，研究人員將尋求批準(zhǔn)以向更廣泛的人群提供該注射療法。

Kathiresan說(shuō)：“這種療法對(duì)任何有心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的成年人都是有用的。我們希望這不僅適用于年輕時(shí)因遺傳因素而心臟病發(fā)作的人，也適用于各種類型的心臟病患者?！?/p>

目前，心臟病是全球?qū)е滤劳龅闹饕?。?jù)估計(jì)，每年導(dǎo)致1800萬(wàn)人死于心臟病，其中85%是由心臟病發(fā)作和中風(fēng)引起的。

有心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的人通常會(huì)服用一系列藥物，如血液稀釋劑、降低膽固醇的他汀類藥物和治療高血壓的藥物。大多數(shù)藥物必須在患者的余生中每天服用，但隨著時(shí)間的推移，許多藥物會(huì)逐漸失效。

通過(guò)一次性基因療法可以永久性地防止心臟病發(fā)作，研究人員希望這不僅改變心臟病對(duì)生命的影響，還能改變巨額的醫(yī)療成本。

Kathiresan說(shuō)：“最令人興奮的是從長(zhǎng)期護(hù)理方式轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N一勞永逸的方法。通過(guò)從長(zhǎng)期護(hù)理模式轉(zhuǎn)向一次性治療(根除)，我們可以扭轉(zhuǎn)對(duì)抗心臟病的趨勢(shì)?！?/p>

據(jù)Kathiresan介紹，高膽固醇在Kathiresan家族中很普遍。他的兄弟和叔叔都死于心臟病，年僅42歲。Kathiresan通過(guò)藥物和健康的生活方式來(lái)控制自己的膽固醇。在過(guò)去的15年里，他一直在尋找提高或降低心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的基因。去年，他辭去了哈佛大學(xué)總醫(yī)院基因組醫(yī)學(xué)中心主任的職務(wù)，轉(zhuǎn)而經(jīng)營(yíng)一家名為Verve Therapeutics的初創(chuàng)公司，以開(kāi)發(fā)這種新療法。該公司A輪已獲得5850萬(wàn)美元的投資，其中包括谷歌母公司Alphabet運(yùn)營(yíng)的一只風(fēng)險(xiǎn)基金。他說(shuō)：“放棄我的學(xué)術(shù)使命是一個(gè)艱難的決定，但這樣做能讓我有機(jī)會(huì)走向根除心臟病的世界?！?/p>

該療法不是針對(duì)心臟本身，而是修飾肝臟中參與制造低密度脂蛋白（LDL）的基因，LDL通常被稱為“壞膽固醇”。隨著年齡的增長(zhǎng)，膽固醇往往會(huì)在動(dòng)脈中積聚，最終形成堵塞，從而導(dǎo)致心臟病發(fā)作。

研究表明，有些人攜帶的突變會(huì)大大降低其LDL的自然水平，從而降低心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。例如，大約每50個(gè)非洲裔美國(guó)人中就有一個(gè)人只有一個(gè)PCSK9基因副本，而不是通常的兩個(gè)。因此他們的膽固醇非常低。Kathiresan說(shuō)：“這些人是健康的，他們對(duì)心臟病發(fā)作有很強(qiáng)的抵抗力?！?/p>

該療法將向血液中注入大量稱為納米脂質(zhì)的微小脂肪球，并聚集在肝細(xì)胞上。當(dāng)它們會(huì)滑入細(xì)胞內(nèi)，會(huì)釋放出CRISPR-Cas9的分子基因編輯“工具包”，這將發(fā)現(xiàn)并禁用PCSK9或類似的基因。其目標(biāo)是關(guān)閉約30%至40%的PCSK9基因，以模擬防止心臟病發(fā)作的自然突變。

賓夕法尼亞大學(xué)遺傳學(xué)家、Verve Therapeutics首席科學(xué)顧問(wèn)Kiran Musunru使用基因組編輯修飾小鼠的PCSK9，并將其膽固醇降低 35％至40％。如果猴子的后續(xù)試驗(yàn)也能奏效，科學(xué)家們將在純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者中進(jìn)行試驗(yàn)。這種罕見(jiàn)的遺傳病會(huì)導(dǎo)致很高的膽固醇，并且很難用他汀類藥物和其他藥物來(lái)控制。患者通常在30至40歲期間心臟病發(fā)作。

Kathiresan預(yù)計(jì)第一次人體試驗(yàn)將在三年內(nèi)進(jìn)行。但即使這種療法在HoFH患者中效果很好，一些科學(xué)家也預(yù)測(cè)在向其他患者提供該療法時(shí)會(huì)遇到困難。他們指出，所有的基因療法都存在風(fēng)險(xiǎn)：可能很難控制有多少基因被關(guān)閉，并確保只有目標(biāo)基因被編輯。如果藥物有副作用，患者可以簡(jiǎn)單地停止服用，但基因療法實(shí)際上是不可逆轉(zhuǎn)的。

倫敦帝國(guó)理工學(xué)院心臟藥理學(xué)教授Sian Harding表示：“所有基因療法的問(wèn)題在于，你無(wú)法讓患者退出治療。有些東西需要膽固醇，如果你把膽固醇降低得太多，就會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生毀滅性的影響。如果不可控、不可逆，就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。”

牛津大學(xué)心血管遺傳學(xué)教授Martin Farrall說(shuō)：“他的做法是正確的。首先針對(duì)那些低密度脂蛋白膽固醇極高的人，還有那些運(yùn)氣不好的人遺傳了大量因素，這些遺傳因素使他們患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于平均水平。但有了基因治療，誘發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)很小，所以你需要一個(gè)非常好的理由來(lái)做這件事?！?/p>

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