Verve Therapeutics 公司宣布，其開發(fā)的堿基編輯療法 VERVE-101 在新西蘭完成了首例患者給藥，該療法用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH），這也是首個體內(nèi)堿基編輯的臨床試驗。此外，Verve 還表示將在今年下半年在英國和美國提交臨床試驗申請。

這標(biāo)志著下一代基因編輯技術(shù)——堿基編輯開始進(jìn)入臨床試驗，也標(biāo)志著基因編輯技術(shù)開始進(jìn)入常見疾病的治療。

VERVE-101 療法旨在通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的堿基編輯技術(shù)（Base Editing）永久關(guān)閉肝臟中 PCSK9 基因的表達(dá)，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），實現(xiàn)對包括 HeFH 在內(nèi)的心血管疾病的預(yù)防和治療。

Verve 創(chuàng)始人兼 CEO、著名心臟病專家 Sekar Kathiresan 表示，VERVE-101 是一種一流的基因編輯藥物，通過對肝臟細(xì)胞 DNA 進(jìn)行一次修改，從而永久關(guān)閉致病基因。第一個使用這種研究性堿基編輯藥物進(jìn)行臨床試驗，既是 Verve 團(tuán)隊的重大成就，也是基因編輯領(lǐng)域的重大突破。VERVE-101有可能為 HeFH 患者提供改變游戲規(guī)則的治療選擇，將傳統(tǒng)的慢性護(hù)理模式轉(zhuǎn)變?yōu)閱委煶?、終生的治療解決方案。

2019年5月7日，Verve Therapeutics 作為初創(chuàng)公司拿到了 Google 等公司的5850萬美元的 A 輪融資，這也是該公司首次亮相，創(chuàng)始人 Sekar Kathiresan 教授表示，要通過基于 CRISPR 的單堿基編輯技術(shù)開發(fā)心臟病預(yù)防針，一次注射，永久預(yù)防心臟病。

2021年6月1日，Verve Therapeutics 宣布將登陸納斯達(dá)克。從不足10人的初創(chuàng)團(tuán)隊到納斯達(dá)克上市，Verve 僅僅用了兩年時間。

立下豪言壯語

2019年5月7日，Verve Therapeutics 宣布獲得 Google 等公司的5850萬美元的A輪融資，這也讓 Verve 走出隱身狀態(tài)，為外界所知。

創(chuàng)始人 Sekar Kathiresan 教授表示，計劃使用這筆資金開發(fā)出一勞永逸的預(yù)防和治療心臟病的基因編輯療法，通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP），將基于CRISPR的單堿基編輯系統(tǒng)遞送到細(xì)胞中，實現(xiàn)對心臟病的預(yù)防和治療，并立下了“保護(hù)全世界免受心血管疾病侵害”的豪言壯語。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，在過去的20年里，心臟病一直是人類死亡的首要原因，是人類健康的第一殺手。

面對人類健康的頭號殺手，強大的創(chuàng)始團(tuán)隊，是他們敢于亮劍的底氣。Verve 的創(chuàng)始團(tuán)隊陣容強大，Sekar Kathiresan 教授，曾任哈佛醫(yī)學(xué)院教授、曾任麻省總醫(yī)院基因組醫(yī)學(xué)中心主任、Broad研究所心血管疾病計劃主任，是心臟病研究領(lǐng)域的超級巨星，曾發(fā)現(xiàn)超過60種可以降低血液中“壞膽固醇”水平、預(yù)防心臟病的基因。創(chuàng)始團(tuán)隊還包括賓夕法尼亞大學(xué)基因編輯專家 Kiran Musunuru 教授、麻省總醫(yī)院基因編輯專家 J. Keith Joung 教授。

為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，Sekar Kathiresan 教授辭去了教職和行政職務(wù)，作為CEO全職運營 Verve Therapeutics 。

Sekar Kathiresan 教授

一針永久預(yù)防心臟病

低密度脂蛋白（LDL），是一種富含膽固醇的脂蛋白，當(dāng)其過量時，它攜帶的膽固醇便積存在動脈壁上，容易引起動脈硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白（LDL）也被稱為“壞膽固醇”。

Sekar Kathiresan 教授在研究冠狀動脈疾病的相關(guān)基因時，發(fā)現(xiàn)了60多種可以降低血液中“壞膽固醇”水平的基因，這些基因可用于預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。

這些能夠降低“壞膽固醇”水平的基因中，研究的最深入的是 PCSK9 基因，PCSK9 基因表達(dá)的 PCSK9 蛋白能夠與與肝細(xì)胞表面的 LDL 受體（LDL-R）結(jié)合，使 LDL-R 降解，從而升高血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平。降低 PCSK9 基因的表達(dá)或抑制 PCSK9 蛋白與 LDL-R 的結(jié)合，就能降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平，從而預(yù)防心血管疾病的發(fā)生.

目前現(xiàn)有的藥物，都是在基因轉(zhuǎn)錄后（例如siRNA藥物）或表達(dá)后（例如PCSK9的單抗）起作用，但 Sekar Kathiresan 教授認(rèn)為，現(xiàn)有的療法都是治標(biāo)不治本，需要長期服用藥物或注射，而通過堿基編輯，在 DNA 層面治療，就能實現(xiàn)一次性注射，永久防止心血管疾病，既解除了長期用藥帶來的負(fù)擔(dān)，還能節(jié)省治療費用。

面臨外界質(zhì)疑

他汀類藥物等在降低低密度脂蛋白（LDL）上具有良好效果，取代它們并不容易。

使用基因編輯來降低“壞膽固醇”，療效也是一個巨大的挑戰(zhàn)，必須要證明堿基編輯能夠編輯足夠的肝臟細(xì)胞以降低“壞膽固醇”，并且編輯后的細(xì)胞不會被未編輯的細(xì)胞競爭取代。肝臟細(xì)胞更新率很高，因此治療效果的持久性仍有待確定。此外，堿基編輯面臨的脫靶性問題，也是臨床應(yīng)用的一大障礙。

Verve 公司的愿景是“保護(hù)世界免受心血管疾病危害”，對于這一目標(biāo)，許多心臟病專家并不看好，從廉價的他汀類藥物，再到最近的 PCSK9 抑制劑，都已被證明安全有效，很難想象在一些貧窮的國家和地區(qū)，人們會選擇使用堿基編輯療法，而不是其他更廉價的藥物。

外界還認(rèn)為，Verve 開發(fā)的基因療法也同樣面臨激烈的競爭，例如被諾華收購的 Medicines 公司在研究通過 siRNA 靶向抑制 PCSK9 基因，從而抑制血液中 低密度脂蛋白（LDL）的水平，實現(xiàn)對心血管疾病的預(yù)防。該療法已經(jīng)開展多項3期臨床試驗。

因此，當(dāng)時外界認(rèn)為，Verve 的基因療法即使有效，也很難有市場，在未來也很難得到廣泛應(yīng)用，而且患者和醫(yī)生也應(yīng)該對基因療法保持警惕。

獲得突破

雖然外界質(zhì)疑多多，但并未影響 Verve 快速發(fā)展的步伐。2021年5月19日，Verve 公司在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了題為：In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates 的重磅研究論文。

該研究通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的腺嘌呤堿基編輯器（ABE）在非人靈長類模型中實現(xiàn)了 PCSK9 基因剪接位點的精準(zhǔn)編輯。只需單次注射就能持久抑制肝臟中 PCSK9 基因的表達(dá)，有效降低血液中 PCSK9 和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平。

具體來說，注射后兩周，猴子肝細(xì)胞中的 PCSK9 基因表達(dá)下降了67%，血液中 PCSK9 蛋白下降89％，而“壞膽固醇”水平下降61％。實驗結(jié)束后超過6個月，治療水平依然保持很好?；蚓庉嫰煼ㄖ凶顡?dān)心的脫靶效應(yīng)和毒性作用并沒有出現(xiàn)。

這是首次證實在非人靈長類動物肝臟中進(jìn)行單堿基編輯的效果可以持久存在。從總體上看，該研究意味著一勞永逸地降低低密度脂蛋白膽固醇、預(yù)防心血管疾病的夢想將會實現(xiàn)，實驗數(shù)據(jù)使研究團(tuán)隊很有信心這種效果會在整個生命周期中持續(xù)。

多管齊下

前期非人靈長類動物實驗已經(jīng)證明了編號為 VERVE-101 的 LNP 遞送堿基編輯抑制 PCSK9 的療效和持久性。

除了 VERVE-101 之外，Verve 還確定了其他7個靶基因，例如 ANGPTL3 基因，修復(fù)該基因的功能喪失突變，能夠保護(hù)人們免于心臟病發(fā)作。

VERVE-101 的遞送技術(shù)與新冠 mRNA 疫苗相同，都是用了脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體，2020年，新冠 mRNA 疫苗的獲得 FDA 批準(zhǔn)并得到大規(guī)模應(yīng)用，大大推動了 LNP 技術(shù)的發(fā)展和成熟。

此外，Verve Therapeutics 的單堿基編輯技術(shù)是來自世界領(lǐng)先的單堿基編輯技術(shù)公司 Beam Therapeutics 的授權(quán)，Beam 由基因編輯領(lǐng)域大神劉如謙、J. Keith Joung、張鋒等人創(chuàng)立。J. Keith Joung 同樣也是 Verve 的聯(lián)合創(chuàng)始人。這也保證了 Verve 在單堿基編輯技術(shù)領(lǐng)域擁有優(yōu)勢地位。

從1990年人類首次進(jìn)行基因治療到現(xiàn)在的30多年時間里，基因治療一直在曲折中發(fā)展，如今，基因療法已經(jīng)成長為一個每年近百億美元的大市場，基因治療開始顛覆癌癥、病毒感染、遺傳性疾病等領(lǐng)域，成為最受關(guān)注的制藥領(lǐng)域之一。