這幾天腫瘤圈沸騰了，盼望已久的進口PD1價格敲定了，比代購便宜！歐狄沃（PD1，O藥，Opdivo，Nivolumab，納武單抗）中國大陸地區(qū)零售價：100mg 9260元人民幣，40mg 4591人民幣。

O藥在國內(nèi)首個獲批的適應(yīng)癥是肺癌。無論鱗癌還是非鱗癌，無論PD-L1表達高低，平均6針進行療效評估。一旦起效，有一半以上的人療效可持續(xù)18-25個月（DoR 18.3-25.2月）。BMS在發(fā)布會上表示，如果不能進入國家醫(yī)保，將會啟動歐狄沃的患者援助項目，具體細節(jié)由第三方公益機構(gòu)對外公布。一旦患者援助項目生效，所有符合條件的患者均可以從用藥第一天追溯獲得援助。坊間傳聞贈藥政策是買5贈7，在海外購藥的小伙伴要保留好發(fā)票和包裝，以備申請贈藥所需。

真是喜大普奔?。?015年到今天，幾乎整整三年，病友們都在承受著高藥價的折磨。為了買到救命藥，我們?nèi)ハ愀?，赴德國，奔印度，飛土耳其……心酸史，辛苦淚，尋尋覓覓，凄凄慘慘戚戚！

飛太遠了，飛回到正文吧。進口價格敲定，計算一下總費用，其實對我們來說也并不便宜。按現(xiàn)在的標(biāo)準用量480毫克計算，每月治療費用4.6萬元，聯(lián)用靶向藥或其它輔助治療按每月4000元計算，總治療費用大約5萬元左右。在片瓦棲身掏空6個錢包、4老1小、教育醫(yī)療養(yǎng)老3座大山的重壓下，每月5萬的費用真的不是普通家庭能夠承受的。生命權(quán)至高無上，受限于資金的病友，如何在盡可能少的費用下，得到目前世界上最先進的治療？

最初上市時說明書推薦劑量：每2周，給予3mg/kg，歷時60分鐘靜脈輸注，直至疾病進展或不可接受毒性。這個標(biāo)準在以后又經(jīng)過2次變動。

2016年9月13日，F(xiàn)DA批準BMS公司修改Opdivo的給藥劑量。不同腫瘤，推薦劑量為：對于腎細胞癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細胞肺癌，Opdivo單藥使用的給藥劑量修改為“240mg，每2周1次，IV”，直至疾病進展或產(chǎn)生不可耐受毒性。對于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，Opdivo的給藥劑量不變。

2018年3月6日，F(xiàn)DA同意了BMS公司提交的對于PD-1單抗Opdivo最新使用劑量和間隔申請。即新增了480mg每4周一次，每次注射30分鐘的新用法。O藥新增的給藥方式只有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)未在列，而其他癌種是新舊方法并行的，醫(yī)生和患者可以自由選擇480mg每4周一次或240mg每2周一次。

BMS劑量變化的理由：

1）一月一次可以減少減少病人麻煩。

2）藥物用量計算更方便，直接是固定劑量。

從3mg/kg到固定劑量240mg，有一個背景要特別留意，美國成年男性平均體重87kg，成年女性平均體重75kg，請注意哦，變成固定劑量對美國人來說是和3mg/kg相當(dāng)或略減少了一點。而中國成年男性平均體重66kg，成年女性平均體重57kg，比美國少了約1/4，所以照搬240mg固定劑量顯然是不合理的。

從240mg到480mg，利用了PD1半衰期長達26天左右的特點，將兩次用藥合并為1次執(zhí)行，減少病人的輸液次數(shù)。那么中國人群照搬480mg的劑量會帶來更大的資金浪費。對于中國人群，在經(jīng)濟允許的情況下，應(yīng)當(dāng)考慮按照3mg/kg的劑量，根據(jù)藥品規(guī)格和體重間的匹配，可以比計算出的劑量略少一點或略多一點（±10%）。

在O藥沒有修改為固定劑量標(biāo)準以前，低劑量的臨床數(shù)據(jù)在各癌種都有。其中腎癌因為有0.3、1、2、3、10mg/kg的不同劑量組，最能體現(xiàn)出減量的依據(jù)。

2015年Geynisman博士在European Urology上發(fā)表了一篇Research Letter，O藥治療一例既往治療耐藥且處于快速進展期的乳頭狀、肉瘤樣及桿狀的腎細胞癌患者取得顯著療效?；颊邽?4歲男性，在使用單劑量0.3 mg/kg的O藥3周后，病情顯著好轉(zhuǎn)。所有的疼痛、皮下病損消退，實驗室檢查指標(biāo)以及體力都明顯改善。

三次O藥后，患者血紅蛋白從10.5 g/dl上升至14.3 g/dl，血小板數(shù)從489k/ml降至190k/ml，C反應(yīng)蛋白從2014年10月的67.8mg/dl降至0.7mg/dl。納武單抗使用前后的MRI和CT檢查結(jié)果也顯示肺部、皮下以及骨骼的病變有了很大改善。截止Geynisman發(fā)文時，患者未出現(xiàn)O藥相關(guān)的不良反應(yīng)。[1]

2013年ASCO報道，一項關(guān)于O藥治療晚期腎細胞癌的I期臨床試驗顯示，1mg/kg和10mg/kg劑量組，每2周1次，ORR分別為27.8%和31.3%，DoR相同均為13月，6個月的PFS率分別為50%和58%。全組患者中位OS 22月，1年生存率為70%，2年、3年生存率均為52%。結(jié)果提示腎癌1mg/kg q2w和10mg/kg q2w療效可能沒有顯著差異。[2]

CA209-010是一項針對進展期腎癌的O藥II期臨床研究。2014年該研究首次公布數(shù)據(jù)，并于2015年、2016年多次更新。研究隨機入組了168例既往VEGFR-TKI耐藥的進展期腎癌患者，隨機進入O藥0.3、2、10mg/kg組，每3周1次。其中64%的患者測定了PD-L1表達，27% 的患者陽性（≥5%）。全組ORR 21.6%，DoR 23月（15.7-35.1），四年生存率29%，0.3mg組療效略差，2mg/kg q3w和10mg/kg q3w組療效相近，詳細情況見下表。[3][4][5][6]

2015年11月FDA依據(jù)CheckMate-025 III期臨床研究的結(jié)果，批準O藥用于既往曾接受過抗血管生成療法的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者。CheckMate-025的O藥劑量為3mg/kg，每2周1次，DoR 12.3月。

如上表所示，腎癌O藥3mg/kg q2w相比2mg/kg q3w，中位PFS、中位OS、3年生存率都非常接近。由于缺乏直接的頭對頭對比，無法明確判斷兩個劑量的療效異同，但經(jīng)濟所限的情況下，腎癌2mg/kg q3w無疑是一個值得考慮的選項。[7]

討論減量問題，繞不開第一大癌種肺癌的情況。CA209-003研究（NCT00730639）是一項開放標(biāo)簽、多中心、多劑量、劑量遞增的1b期研究，旨在評估Nivolumab治療包括經(jīng)治非小細胞肺癌（NSCLC）在內(nèi)的某些晚期或復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的安全性和療效。在該研究中，晚期非小細胞肺癌患者（n=129）接受1-5次全身治療失敗之后，接受Nivolumab每2周一次、持續(xù)至少96周的靜脈注射治療（劑量為1、3或10mg/kg）。主要終點為安全性和耐受性。次要終點包括抗腫瘤活性。探索性終點為總生存期（OS）及與PD-L1表達水平的分析。2018年CA209-003研究全文在線發(fā)表于JCO雜志。[8][9]

盡管CA209-003的數(shù)據(jù)似乎1mg/kg q2w組的ORR看起來較低，但受限于樣本數(shù)量，各個劑量組的療效未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異。BMS在AACR 2017年會上發(fā)表的是各組綜合后的數(shù)據(jù)。2015年以來，在缺乏1mg、2mg、3mg劑量間最佳療效探索的情況下，BMS相繼將肺癌、惡黑、腎癌、肝癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的后續(xù)臨床試驗劑量確定在3mg/kg q2w，最終形成了說明書中的標(biāo)準劑量。

2015年12月18日，日本鳳凰醫(yī)院杉本哲夫教授進行了“PD-1抑制劑”的專場講解會，詳細介紹了日本使用O藥的情況：

• 惡黑：一個療程為4次/3個月，劑量是2mg/kg；

• 肺癌：一個療程為6次/3個月，針對東亞人群，根據(jù)患者的病情和用藥反應(yīng)，可用1.5mg/kg、2mg/kg或3mg/kg的量。

約翰霍普金斯總醫(yī)院的Suzanne L. Topalian教授是最早一批積極推進PD1免疫治療的醫(yī)生，給絕境中的患者帶來了光明和希望。Topalian姐姐在當(dāng)時被視為異端，受到很多嘲諷，如今那些嘲諷者都去吃土了。她領(lǐng)導(dǎo)了2006年10月到2009年6月的O藥I期臨床試驗，當(dāng)時O藥還沒有被BMS買走，名字叫MDX-1106，屬于一家不知名的小公司。該研究入組了5個癌種共計39名患者， O藥的劑量分為0.3、1、3、10mg/kg四個梯度，結(jié)果發(fā)表在2010年7月的JCO雜志上。[10]

如上圖所示，劑量在3mg/kg以下時，O藥的血清濃度在大約3周后逐漸檢測不到，使用的劑量越低越應(yīng)當(dāng)采取更短的注射周期（2周1次），以維持血清濃度的存在。循環(huán)CD3+T細胞的PD1占位結(jié)合比例，在不同劑量組間均在60-80%間波動，提示0.3-10mg/kg均可實現(xiàn)功能應(yīng)答，這和臨床試驗中療效的實際情況相符。同時提示，過渡拉長用藥間隔或降低劑量，可能導(dǎo)致失效進展。因為代謝情況存在個體差異，不同個體低劑量可以維持療效的時間也會存在差異，這限制了個體隨意拉長用藥間隔。相對來說，在0.3-3mg劑量范圍內(nèi)，用藥間隔比劑量的重要性可能更高一些。坊間傳言的O藥1、2、3、10mg/kg穩(wěn)態(tài)血藥濃度一樣的說法是錯誤的，該說法源自某文章對上圖的錯誤解讀。

前文談到的CA209-003研究中，有16名患者生存期大于5年，其中有4例（25%）由于副作用終止治療。3例在接受nivolumab治療后第18-19個月之間停止治療（主要由于2°關(guān)節(jié)炎、2°超敏反應(yīng)或3°超敏反應(yīng)），1例在接受nivolumab治療后近8個月后因2°肺炎停止治療。這提示因副作用停藥后，療效可能持續(xù)存在，使得生存期超過5年，甚至有望臨床治愈。[8]

Topalian教授一項研究顯示，12/17的惡黑患者因副作用停藥后療效維持，最長超過1年[11]。Scott N. Gettinger教授一項研究顯示9/18的非小肺癌患者因副作用停藥后療效維持了9個月以上[12]。

David F. McDermott教授一項研究顯示3/5的晚期腎癌患者停藥后療效維持超過11.3個月。2018年2月，McDermott團隊更新了上述研究成果，重點分析了19名因副作用停藥的晚期腎癌患者，發(fā)現(xiàn)68.4%的患者療效維持超過半年，36%的患者療效維持超過1年，1位患者使用PD1 4個月后停藥，療效維持了3年多[13]。

這些療效維持的數(shù)據(jù)和PD1血藥濃度中循環(huán)CD3+T細胞PD1占位比例維持時間相互呼應(yīng)。具體療效維持時間，可能與PD1藥物的個體代謝差異及具體病情有關(guān)。

K藥（派姆單抗，Pembrolizumab）組織了首個關(guān)于停藥的前瞻性研究，研究結(jié)果發(fā)表在2017年12月的JCO雜志上。KEYNOTE-001（NCT01295827）是一項入組了655名晚期惡性黑色素瘤患者的大型I期臨床試驗，后來研究者修改了試驗設(shè)計，允許接受PD-1治療超過半年、達到完全緩解、完全緩解后至少又接受過2次PD-1鞏固治療的患者提前停藥。

KEYNOTE-001研究中，105名患者（16%）腫瘤消失不見，達到PR的中位時間是3個月，腫瘤消失達到CR的中位時間是12個月。截至2017年12月，達到CR的患者87.6%保持CR。91/105的患者停藥，其中67名患者停用PD-1后未再接受過任何治療。

這67名CR后停藥且未接受其它治療的患者，61人（91%）維持無瘤狀態(tài)，2人因非腫瘤原因去世，4人分別在停藥5.6個月、8.5個月、22.8個月和37.3個月后疾病復(fù)發(fā)。4名復(fù)發(fā)病友，有3人恢復(fù)了PD-1治療。第1位再次有效4個月后進展換用其它方案，第2位療效維持已超過15個月，第3位有效9個月后因疾病進展去世。[14]

O藥方面的CheckMate-153是目前唯一一個探討PD-1提前停藥是否安全的隨機對照、大型III/IV期臨床試驗，它實際入組了1375名晚期非小細胞肺癌患者。該試驗發(fā)布了第一年的早期數(shù)據(jù)，提示用滿1年后停藥的疾病進展風(fēng)險高于繼續(xù)用藥組（60%進展vs. 35%）。由于目前僅有163名患者滿足分析條件，早期結(jié)果的可靠性存在一定的爭議。[15]

綜上所述，PD1治療達到CR再鞏固2次后，可考慮主動停藥。 如果未達CR，則應(yīng)考慮持續(xù)用藥。此外，一項非小肺癌的研究提示，PD1用藥后進展，采取放化療后繼續(xù)使用PD1，仍可以獲益。[16]

（略，請移步治愈系日記社區(qū)）

參考文獻：