除了及時(shí)使用抗生素對(duì)預(yù)后關(guān)系密切外，使用正確的抗生素（可以有效消滅病原菌的抗生素，藥敏試驗(yàn)是敏感的或如果培養(yǎng)陰性的情況下，應(yīng)符合某種病原在一特定環(huán)境下的指南推薦用藥等）應(yīng)該是另一決定預(yù)后的關(guān)鍵因素。在一項(xiàng)研究中，不正確的使用抗生素使病死率顯著增加（61.9%），遠(yuǎn)高于正確使用抗生素的對(duì)照組（28.4%）。在另一項(xiàng)回顧性5175例感染性休克的病例研究中，不正確的使用抗生素病死率較對(duì)照組增加5倍。因此，初始治療中如果使用了不敏感的抗生素，病死率會(huì)顯著增加。通?？股氐倪x擇分為經(jīng)驗(yàn)性治療（病原不明確時(shí)）和針對(duì)性治療（病原明確），臨床工作中，絕大多數(shù)的初始抗生素治療都是經(jīng)驗(yàn)性治療，但這里的經(jīng)驗(yàn)性治療不是個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)，而是建立在流行病學(xué)、所在單位細(xì)菌流行情況、藥敏及患兒情況綜合分析基礎(chǔ)上所做出的判斷，而且抗生素初始治療需要考慮多方面因素。
2.1　流行病學(xué)資料　病原學(xué)檢查及敏感抗生素的選擇是合理使用抗生素的關(guān)鍵。流行病學(xué)資料很重要，應(yīng)了解某一國(guó)家、某一地區(qū)、甚至某一醫(yī)院某種疾病的常見(jiàn)病原，掌握細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性和耐藥情況。在診斷膿毒癥后一定要明確病灶或感染的解剖位置（肺部感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、血行感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染等），同時(shí)應(yīng)確定有無(wú)潛在的感染病灶。感染部位的確定有助于判斷感染的病原，如泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染以革蘭陰性菌為主，肺部感染以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主，皮膚軟組織感染以球菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌為主，顱內(nèi)感染以肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌等為主。明確院內(nèi)或院外感染也是判斷病原的重要參考，比如社區(qū)獲得性肺炎和院內(nèi)獲得性肺炎的常見(jiàn)病原不同，細(xì)菌耐藥性也不一致，因此，在選擇藥物時(shí)的決策也不同?；純耗挲g在分析病原時(shí)也是重要參考，因?yàn)椴煌哪挲g可能感染的病原也不同，以兒童社區(qū)獲得性肺炎為例，嬰幼兒通常以病毒為主要病原，細(xì)菌則以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌為主，而年長(zhǎng)兒則以肺炎支原體、肺炎衣原體為主，細(xì)菌則以肺炎鏈球菌為主，新生兒期以溶血性鏈球菌、大腸埃希菌等為主。值得關(guān)注的是，嬰幼兒社區(qū)獲得性綠膿桿菌感染臨床并不鮮見(jiàn)，常由于認(rèn)識(shí)程度不夠及抗生素使用未覆蓋綠膿桿菌導(dǎo)致不治［11］，所以，最初的經(jīng)驗(yàn)性治療都是根據(jù)流行病學(xué)資料來(lái)選擇抗生素。針對(duì)不同部位感染相關(guān)學(xué)會(huì)都會(huì)基于上述的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定出相應(yīng)的指南。
2.2　“重拳出擊”和降階梯策略　對(duì)膿毒癥、膿毒性休克適用“重拳出擊”原則，要求抗菌譜廣覆蓋及聯(lián)合應(yīng)用抗生素，不放過(guò)任何可能病原，并且考慮耐藥問(wèn)題，待病情穩(wěn)定后，應(yīng)根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性治療或降階梯治療。目的是在最短時(shí)間內(nèi)控制細(xì)菌增殖，減少病原載量，從而減輕機(jī)體的反應(yīng)和損害，同時(shí)要防止耐藥菌產(chǎn)生及不良反應(yīng)發(fā)生。但是，絕不可濫用“重拳出擊”策略，濫用廣譜抗生素會(huì)導(dǎo)致耐藥菌甚至超級(jí)細(xì)菌的產(chǎn)生，需引起重視。一旦明確病原應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性治療或降階治療，或改聯(lián)合治療為單藥治療。

以下是2016版膿毒癥及膿毒性休克治療國(guó)際處理指南關(guān)于抗生素使用的推薦意見(jiàn)［10］：（1）推薦在識(shí)別膿毒癥及膿毒性休克1h內(nèi)盡快靜脈應(yīng)用抗生素（1B）。（2）推薦對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者經(jīng)驗(yàn)性使用一種或幾種抗生素，廣譜進(jìn)行聯(lián)合治療，以覆蓋所有可能的病原體（包括細(xì)菌和可能感染的真菌或病毒）（強(qiáng)推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）。（3）推薦一旦確定病原體及藥敏結(jié)果和（或）臨床體征充分改善，需將經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療轉(zhuǎn)變?yōu)檎V的針對(duì)性治療（強(qiáng)推薦，無(wú)證據(jù)級(jí)別）。（4）不推薦對(duì)于非感染原因所致的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)（如重癥胰腺炎、燒傷）患者持續(xù)性全身預(yù)防性使用抗菌藥物治療（強(qiáng)推薦，無(wú)證據(jù)分級(jí)）。
2.3　宿主的免疫狀態(tài)　宿主如為免疫妥協(xié)患者（如免疫缺陷、糖尿病、腎病，長(zhǎng)期使用免疫抑制劑如激素等，化療、器官移植、腫瘤患者等），常易合并機(jī)會(huì)菌感染，如嚴(yán)重細(xì)菌感染、真菌感染、病毒感染等，且感染進(jìn)展迅速，難以控制，所以治療原則與免疫正常人群不同，常需要廣覆蓋，重拳出擊及聯(lián)合治療，并且應(yīng)充分考慮耐藥問(wèn)題。
2.4　抗生素聯(lián)合治療　臨床聯(lián)合用藥主要為了取得藥物的協(xié)同作用與覆蓋不同的病原，以提高經(jīng)驗(yàn)治療的成功率。如 β 內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類抗生素合用有協(xié)同作用，但由于藥物不良反應(yīng)的限制，氨基糖苷類、喹諾酮類等在兒科被限制使用，導(dǎo)致可供選擇的藥物種類很少，因此目前兒科聯(lián)合用藥更多的是為了覆蓋不同的病原，如考慮到年長(zhǎng)兒肺炎鏈球菌與肺炎支原體混合感染的發(fā)病率較高，常將β內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用；重癥感染時(shí)，常將β內(nèi)酰胺類與萬(wàn)古霉素、抗真菌類藥物、抗病毒藥等合用；治療某些泛耐藥細(xì)菌（如銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌類）時(shí)也采用聯(lián)合用藥，此時(shí)的聯(lián)合用藥是利用不同種類藥物作用靶點(diǎn)的不同起到協(xié)同消滅病原菌的作用。

以下是指南推薦意見(jiàn)［10］。（1）推薦對(duì)膿毒性休克患者早期進(jìn)行針對(duì)最可能的細(xì)菌病原體的經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合用藥（至少使用兩種不同種類的抗菌藥物）（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。（2）對(duì)于多數(shù)其他類型的嚴(yán)重感染，包括菌血癥和不合并休克的膿毒癥，不推薦常規(guī)持續(xù)聯(lián)合用藥（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。（3）不推薦持續(xù)聯(lián)合用藥作為中性粒細(xì)胞減少的膿毒癥和（或）菌血癥常規(guī)治療（強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。需要指出的是，（2）、（3）項(xiàng)里提到的“聯(lián)合用藥”是指2種聯(lián)合的抗生素對(duì)假定的病原均敏感， 聯(lián)合應(yīng)用僅為增加病原清除效率， 并不排除為覆蓋不同病原的多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。（4）如果膿
毒性休克早期采用聯(lián)合用藥， 推薦在臨床癥狀有所改善和（或）感染癥狀有所緩解時(shí)，在最初的幾天內(nèi)停止聯(lián)合用藥。這適用于靶向（對(duì)于培養(yǎng)陽(yáng)性）和經(jīng)驗(yàn)（培養(yǎng)陰性）聯(lián)合用藥（強(qiáng)推薦，無(wú)證據(jù)分級(jí)）。
2.5　根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）優(yōu)化抗生素使用　指南推薦對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克患者優(yōu)化抗菌藥物的給藥策略，需基于公認(rèn)的PK/PD原理以及每種藥物的特性（強(qiáng)推薦，無(wú)證據(jù)分級(jí)）［10］。推薦理由：早期優(yōu)化抗菌藥物PK可改善重癥感染患者的預(yù)后。膿毒癥與膿毒性休克患者與普通感染患者相比對(duì)最佳抗菌藥物管理策略的影響差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些差異包括肝腎功能障礙的發(fā)生率增加、抗菌藥物的分布容積發(fā)生改變、血液凈化的應(yīng)用等，另外不可識(shí)別的免疫功能障礙的發(fā)生率較高和耐藥菌感染的易感性較高。因此，在膿毒癥和膿毒性休克患者，各種抗菌藥物未達(dá)到最佳藥物濃度的發(fā)生率相對(duì)較高，筆者對(duì)危重感染患兒萬(wàn)古霉素血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)，多數(shù)谷濃度＜10 mg/L，這樣可能導(dǎo)致臨床治療失?。?2］。一旦未能快速啟動(dòng)有效的治療，會(huì)增加病死率和其他不良后果，早期關(guān)注合適的抗菌藥物劑量對(duì)改善上述不良預(yù)后至關(guān)重要。為獲得最佳預(yù)后，不同抗菌藥物需要不同的血漿藥物濃度目標(biāo)。臨床上，初始劑量未能達(dá)到血漿峰值目標(biāo)與氨基糖苷類抗生素使用失敗有關(guān)。同樣，早期萬(wàn)古霉素的血漿濃度不足［與病原體的最低抑菌濃度（MIC）有關(guān)］與嚴(yán)重耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染（包括醫(yī)院獲得性肺炎）和膿毒性休克臨床治療失敗相關(guān)。重癥感染臨床治療的成功率與氟喹諾酮類（醫(yī)院獲得性肺炎及其他重癥感染）和氨基糖苷類抗生素（革蘭陰性菌血癥、醫(yī)院獲得性肺炎及其他重癥感染）較高的峰濃度（相對(duì)于病原體的MIC）有關(guān)。對(duì)于 β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物，更優(yōu)的臨床和微生物學(xué)治療似乎與較長(zhǎng)的高于病原體MIC的血漿濃度持續(xù)時(shí)間有關(guān)，特別是在危重患者。根據(jù)藥效與藥代動(dòng)力學(xué)，可將抗生素分為濃度依賴和時(shí)間依賴性藥物，如多數(shù)青霉素類和頭孢類藥物即屬時(shí)間依賴性抗生素，要求一日內(nèi)多次用藥方能取得理想療效，而將一日藥量在較短時(shí)間內(nèi)給予是不合理用藥，療效也不好，還容易產(chǎn)生耐藥性。為延長(zhǎng)高于病原體MIC的血漿濃度時(shí)間，提高療效，有時(shí)把每次的抗生素靜滴時(shí)間拉長(zhǎng)，如每次延長(zhǎng)到3～4 h，可以在一定程度上提高療效［13］。此外，隨著抗生素的大量使用，細(xì)菌耐藥性的增加甚至細(xì)菌對(duì)MIC值的增加，使抗生素的常規(guī)劑量療效受到影響，病死率增加，值得關(guān)注。如MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC＜1 mg/L療效優(yōu)于＜2 mg/L，則提示在MIC提高的情況下（盡管是敏感的），要么提高劑量，要么考慮換MIC值低的藥，對(duì)重癥復(fù)雜感染尤其要注意該問(wèn)題［14］。
2.6　組織滲透性　抗菌藥物應(yīng)能到達(dá)靶部位，如治療肺炎時(shí)要求肺組織抗生素濃度高，治療腦炎時(shí)應(yīng)能透過(guò)血腦屏障等。選擇藥物時(shí)，要結(jié)合感染部位選擇能達(dá)到靶器官的藥物。
2.7　既往抗生素治療對(duì)住院患兒抗生素耐藥的影響　在選擇抗生素時(shí)，抗生素用藥史是重要的參考信息。無(wú)論經(jīng)驗(yàn)性治療還是針對(duì)性治療都要注意細(xì)菌耐藥問(wèn)題，這已經(jīng)成為膿毒癥治療成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、不動(dòng)桿菌常常是耐藥率高、治療最容易失敗的病原［15］，有時(shí)需要聯(lián)合使用抗生素，以提高治愈率。肺炎鏈球菌耐藥率也有上升的趨勢(shì)，需加以注意。如肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性在我國(guó)已接近100%，單用大環(huán)內(nèi)酯類治療肺炎鏈球菌感染有很高的治療失敗率，尤其是2歲以下的嬰幼兒［16］。這里需要說(shuō)明的是，不是越貴、抗菌譜越廣的藥就適用于所有的感染，比如碳?xì)涿赶╊愃幬锸悄壳肮J(rèn)的“好藥”，但在治療肺炎鏈球菌性社區(qū)獲得性肺炎時(shí)，未必是最佳的選擇。90 d內(nèi)使用過(guò)抗生素常為考慮是否有耐藥菌感染的重要參考。
2.8　不良反應(yīng)　由于兒科患者的特殊性，用藥要考慮可能的不良反應(yīng)。如氯霉素可能產(chǎn)生灰嬰綜合征及骨髓抑制，一般情況下應(yīng)避免應(yīng)用；氨基糖苷類抗生素易產(chǎn)生耳毒、腎毒等不良反應(yīng)，年幼兒應(yīng)慎用。原則上已經(jīng)存在肝腎損害，應(yīng)盡量避免使用可能有肝腎損害的藥物。
2.9　針對(duì)性治療是最佳的治療　最佳的抗生素治療應(yīng)在明確病原情況下應(yīng)用，因此在開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療前應(yīng)首先進(jìn)行及時(shí)的微生物培養(yǎng)，確定感染源和病原體。這對(duì)針對(duì)性用藥及經(jīng)驗(yàn)性治療后藥物的選擇很重要，也與治療是否成功密切相關(guān)。即便初始治療是經(jīng)驗(yàn)性治療，在整個(gè)治療過(guò)程中都不應(yīng)該忘記查找確切的病原。此外，相當(dāng)數(shù)量的膿毒癥患兒找不到病原學(xué)證據(jù)，但只要臨床上高度懷疑細(xì)菌感染也要給予抗生素治療。
2.10　治療療程　既要有足夠的療程防止復(fù)發(fā)，又要避免不必要的長(zhǎng)療程導(dǎo)致耐藥菌及不良反應(yīng)出現(xiàn)。以下是指南推薦意見(jiàn)［10］：（1）推薦大多數(shù)膿毒癥或膿毒性休克相關(guān)的嚴(yán)重感染的抗生素療程為7～10 d（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。（2）推薦對(duì)臨床治療反應(yīng)慢、感染灶無(wú)法清除、金黃色葡萄球菌菌血癥、一些真菌和病毒感染或包括粒細(xì)胞減少在內(nèi)的免疫缺陷患者延長(zhǎng)治療療程（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。（3）推薦對(duì)于某些患者短時(shí)程治療療程，尤其經(jīng)解除感染灶后臨床癥狀迅速改善的腹腔內(nèi)感染、泌尿系統(tǒng)膿毒癥和非復(fù)雜性腎盂腎炎（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。（4）推薦對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者，每日評(píng)估是否可以行抗生素降階梯治療。（5）推薦監(jiān)測(cè)降鈣素原水平，以縮短膿毒癥患者的抗生素治療療程（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。（6）推薦監(jiān)測(cè)降鈣素原水平輔助停止初始疑似膿毒癥，而之后感染臨床證據(jù)有限患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。
2.11　注意診斷是否正確　抗生素治療效果不佳時(shí)應(yīng)該考慮診斷， 如是否細(xì)菌感染， 是否特殊病原感染， 如結(jié)核桿菌、 布氏桿菌感染、 真菌感染等， 是否非感染疾病如腫瘤、 風(fēng)濕等， 另外注意有無(wú)潛在病灶。

參考文獻(xiàn) (略)

（2017-03-15收稿）