李華斌，賴玉婷，姜文秀

（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院，上海200031）

李華斌教授

●主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科副主任、耳鼻喉科研究院副院長(zhǎng)。國(guó)家杰出青年基金獲得者。

●主要學(xué)術(shù)任職：中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)過(guò)敏科學(xué)分會(huì)和中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)過(guò)敏病預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)專科分會(huì)副主任委員?！禖linical Otolaryngology》《World Journal of Otolaryngology-Head and Neck Surgery》《中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志》《臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志》等期刊編委。

●研究方向：長(zhǎng)期從事鼻科和過(guò)敏性疾病的基礎(chǔ)和臨床研究，擅長(zhǎng)鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)。

根據(jù)EPOS2012，慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis, CRS）指鼻腔和鼻竇持續(xù)超過(guò)12周的慢性炎癥，以鼻塞或流涕為特征，伴發(fā)面部疼痛/腫脹，嗅覺(jué)的下降或喪失。其他臨床表現(xiàn)包括鼻內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)鼻息肉(nasal polyps, NP)，和/或中鼻道膿涕，和/或中鼻道水腫堵塞；CT發(fā)現(xiàn)竇口鼻道復(fù)合體或鼻竇黏膜改變。根據(jù)息肉是否存在，可分為慢性鼻竇炎不伴息肉（chronic rhinosinusitis without nasal polyps, CRSsNP）和慢性鼻竇炎伴有息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP）兩種類型。目前治療慢性鼻竇炎伴或不伴鼻息肉的主要方式有藥物治療和手術(shù)治療；其中藥物治療包括局部或全身使用激素治療、抗生素治療、鼻腔生理鹽水盥洗治療。慢性鼻竇炎有極大的異質(zhì)性，包括臨床表現(xiàn)（外表型，phenotype），潛在的細(xì)胞和分子病理機(jī)制（內(nèi)表型，endotype）以及治療反應(yīng)，均存在明顯個(gè)體差異。慢性鼻竇炎的內(nèi)表型是基于分子和細(xì)胞水平的病理機(jī)制，是功能和病理的內(nèi)在區(qū)別，決定了慢性鼻竇炎的進(jìn)展、用藥方案及效果、手術(shù)的選擇及預(yù)后；同時(shí)亦為研發(fā)生物制劑、尋求靶點(diǎn)治療提供重要的信息。在慢性鼻竇炎中，一種內(nèi)表型可對(duì)應(yīng)一種表型，亦可存在于多種表型中，因而要識(shí)別慢性鼻竇炎的內(nèi)表型較困難。精準(zhǔn)治療是根據(jù)患者獨(dú)特的免疫、基因和心理特征，提供個(gè)體特異性的治療。包括疾病的預(yù)防、個(gè)體化治療、預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸和治療的成功率，患者參與保證良好的依從性，保證治療方案的最佳效果。鼻內(nèi)鏡手術(shù)之前被公認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)的慢性鼻竇炎治療方式，但對(duì)于某些特殊內(nèi)表型的慢性鼻竇炎，手術(shù)往往無(wú)效，手術(shù)切除息肉病變并未考慮疾病的本質(zhì)炎癥類型，影響術(shù)后黏膜重塑過(guò)程。如慢性鼻竇炎伴支氣管哮喘、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、阿司匹林惡化型呼吸道疾病，而所有這些因素均指向于一種內(nèi)表型—Ⅱ型炎癥，僅手術(shù)治療，術(shù)后易復(fù)發(fā)。因而在慢性鼻竇炎的治療過(guò)程中，除了傳統(tǒng)的藥物及手術(shù)治療，還應(yīng)充分考慮疾病的內(nèi)在細(xì)胞和分子病理機(jī)制，即慢性鼻竇炎的內(nèi)在表型，施予精準(zhǔn)有效的生物制劑輔助或?yàn)橹鞯闹委?，從而取得長(zhǎng)期有效的治療效果。

1 Ⅱ型炎癥型內(nèi)表型的精準(zhǔn)治療  上皮細(xì)胞活化后產(chǎn)生的細(xì)胞因子誘導(dǎo)ILC2s及Th2型細(xì)胞活化，并分泌Ⅱ型炎性因子，這些因子促發(fā)鼻腔鼻竇一系列的病理改變。Ⅱ型炎癥包括Th2細(xì)胞和2型固有淋巴細(xì)胞及其分泌的炎性因子。目前有報(bào)道，基于CRS患者鼻腔組織或息肉勻漿后的炎性因子水平的聚類分析可將CRS內(nèi)表型分為10個(gè)群集，進(jìn)一步根據(jù)IL-5的水平將10個(gè)群集分為IL-5陰性群、IL-5重度升高群及IL-5重度升高集群，而在IL-5重度升高的集群，幾乎所有病例伴發(fā)息肉，且有極高的哮喘伴發(fā)率?；贑RS患者手術(shù)前黏膜分泌的炎性因子水平的聚類分析，可將CRS內(nèi)表型為5個(gè)集群，集群1和2各類細(xì)胞因子和健康對(duì)照者并無(wú)差別，集群3和集群4均主要以Th2細(xì)胞因子上調(diào)為主，集群3表現(xiàn)為高水平的IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-17A、IFN-γ和嗜酸粒細(xì)胞趨化因子。集群4表現(xiàn)為IL-4、IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-17A水平升高。集群5的特征通過(guò)高水平的IL-1β，而集群6具有升高的IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-13、IL-17A、IL-21和TNF-α。數(shù)據(jù)顯示集群3和4由CRSwNP患者組成，相對(duì)其他組，這兩組伴發(fā)哮喘的比率最高，分別為83％和86％。這些簇的特征還在于組織嗜酸粒細(xì)胞增多，更高的SNOT-22生活質(zhì)量評(píng)分、鼻竇CT評(píng)分和內(nèi)鏡息肉評(píng)分，以及更高的復(fù)發(fā)率。

Ⅱ型炎癥因子及其下游因子的差異對(duì)制定生物制劑尤其重要。目前經(jīng)過(guò)概念驗(yàn)證針對(duì)鼻息肉的炎性因子研發(fā)的生物制劑包括抗IL-4、抗IL-5、抗IL-13。這些生物制劑均是針對(duì)與特異病理機(jī)制相關(guān)的特異分子：IL-5調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞的存活、成熟及活化，IL-4和IL-13對(duì)IgE的形成起重要作用。臨床試驗(yàn)中，抗IL-5和抗IL-4 a受體的生物制劑可降低鼻內(nèi)鏡下息肉評(píng)分并減輕鼻竇炎的癥狀?？诜磉_(dá)于Th2細(xì)胞表面的D2型前列腺素同源趨化因子受體激動(dòng)劑可靶向治療Ⅱ型CRS。

嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和ILC2s主要產(chǎn)生IL-5，這是Th2炎癥的強(qiáng)烈驅(qū)動(dòng)因素，且具有更高的哮喘合并癥風(fēng)險(xiǎn)。超過(guò)80％的歐洲NP病例和20％~60％的亞洲NP病例在NP組織勻漿中表達(dá)IL-5。根據(jù)以前的機(jī)制研究，拮抗IL-5被認(rèn)為是很好的治療靶點(diǎn)。在小型臨床試驗(yàn)中，用抗IL-5mAb（reslizumab）治療的受試者顯示鼻息肉中息肉大小減少，血液嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和ECP濃度降低。與非應(yīng)答者相比，應(yīng)答者的鼻腔分泌物中IL-5水平更高。然而，治療組無(wú)癥狀改善。另一種抗IL-5單克隆抗體mepolizumab的臨床試驗(yàn)顯示，與先前研究結(jié)果相似，抗IL-5抗體治療可改善息肉評(píng)分、血嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清ECP和血清IL-5Rα，但癥狀評(píng)分無(wú)明顯改善。目前的研究尚不清楚哪種生物標(biāo)志物可用于選擇抗IL-5治療的良好反應(yīng)者。

靶向IL-4Rα的Dupilumab對(duì)IL-4和IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)具有抑制作用，因兩種細(xì)胞因子均通過(guò)IL-4Rα作為共同亞基發(fā)出信號(hào)。IL-4和IL-13通過(guò)兩種不同的受體起作用。一種是1型，僅由IL-4激活并表達(dá)在淋巴細(xì)胞上。另一種是由IL-4和IL-13激活并被各種細(xì)胞表達(dá)的2型受體。因2型受體可能在多發(fā)性過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，阻斷2型受體預(yù)期可控制頑固性過(guò)敏性疾病。Dupulimab可能在治療頑固性NP中發(fā)揮作用。最近一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)證明了dupilumab治療NP后可顯著降低鼻息肉評(píng)分、嗅覺(jué)和CT評(píng)分及改善其他臨床結(jié)果（如鼻部癥狀和生活質(zhì)量）。

表達(dá)于Th2細(xì)胞表面的趨化因子受體CRTH2和D型前列腺素受體（the D type of prostanoid receptor, DPR）是G蛋白偶聯(lián)前列腺素（prostaglandin D 2, PGD2）受體。當(dāng)肥大細(xì)胞分泌的PGD2與CRTH2或DPR結(jié)合時(shí)可延長(zhǎng)嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及Th2細(xì)胞的受體，促進(jìn)趨化因子和細(xì)胞因子的分泌。目前針對(duì)CRTH2 / DRP受體的拮抗劑處在臨床試驗(yàn)階段。

2 嗜酸粒細(xì)胞型內(nèi)表型的精準(zhǔn)治療   在西方國(guó)家，嗜酸型慢性鼻竇炎約占慢性鼻竇炎病例的70％~80％，而在亞洲包括中國(guó)韓國(guó)等國(guó)家卻僅占30％~40％。而組織內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞增多是慢性鼻竇炎預(yù)后的最重要因素。有研究表明，嗜酸型慢性鼻竇炎對(duì)類固醇治療的反應(yīng)優(yōu)于非嗜酸型慢性鼻竇炎。而后者手術(shù)治療效果更好，尤其是老年病例。對(duì)于高嗜酸性慢性鼻竇炎患者，手術(shù)應(yīng)徹底切除所有鼻腔鼻竇的炎癥黏膜，甚至可擴(kuò)大到draf Ⅲ型的額竇開放手術(shù)，以保證去除黏膜的免疫記憶及縮短復(fù)發(fā)時(shí)間。當(dāng)手術(shù)范圍足夠大，徹底清除病變開放竇口后，術(shù)后很少?gòu)?fù)發(fā)；臨床上患者血嗜酸粒細(xì)胞增多，CT提示雙側(cè)病變且篩竇病變?yōu)橹鳎橛邢虬⑺酒チ诌^(guò)敏，這些均是嗜酸粒細(xì)胞型慢性鼻竇炎預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。

由于IgE的濃度在嗜酸型NP中局部組織中上調(diào)，因此拮抗IgE可能用于治療嗜酸型慢性鼻竇炎。奧馬珠單抗（Omalizumab）是重組人源化抗IgE單克隆抗體，可與游離IgE高親和力結(jié)合，降低肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞和樹突細(xì)胞上IgE受體的表達(dá)，從而干擾這些效應(yīng)細(xì)胞的活化。Omalizumab已被歐洲和美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療中到重度過(guò)敏性哮喘，而治療過(guò)敏性鼻炎和CRS尚處于研究階段。有研究報(bào)道，在合并哮喘的慢性鼻竇炎患者中，奧馬珠單抗治療可減輕鼻癥狀，改善生活質(zhì)量，降低鼻內(nèi)鏡下息肉評(píng)分和Lund-Mackay CT評(píng)分，并減少進(jìn)一步醫(yī)療或手術(shù)治療的需要。在嗜酸型慢性鼻竇炎的息肉組織中中IgE介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)可使肥大細(xì)胞分泌骨膜蛋白，由此推斷骨膜蛋白可能是嗜酸型慢性鼻竇炎對(duì)奧馬珠單抗產(chǎn)生治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。此外新的抗IgE生物制劑仍在不斷研究。Ligelizumab亦是一種單克隆抗體，與奧馬珠單抗相比，具有更高的IgE親和力和更強(qiáng)的抑制游離IgE效果。Quilizumab是另一種人源化單克隆抗體，靶向特別是膜IgE的M1表位，可以阻斷人IgE的產(chǎn)生。

在運(yùn)用抗生素治療慢性鼻竇炎時(shí)，需根據(jù)內(nèi)表型進(jìn)行針對(duì)性選擇。長(zhǎng)期口服克拉霉素并不適用于IgE升高型的炎癥，而對(duì)中性粒細(xì)胞升高的炎癥則有較好效果。而靶向基質(zhì)金屬蛋白酶和IgE的四環(huán)霉素特別適應(yīng)于Ⅱ型嗜酸性炎癥。

3 上皮屏障功能和上皮來(lái)源細(xì)胞因子內(nèi)表型的精準(zhǔn)治療   呼吸道慢性疾病，如變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis, AR）、CRS和哮喘上皮屏障功能有一定程度的受損，且與炎癥的嚴(yán)重性相關(guān)，因此修復(fù)上皮的屏障功能可能成為一種有效的治療手段。上皮屏障功能的修復(fù)可減少過(guò)敏原和/或有害顆粒過(guò)度滲透到黏膜下層，阻斷免疫系統(tǒng)的持續(xù)激活和相應(yīng)的癥狀。已在體內(nèi)和體外研究證明干擾Toll樣受體或表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)可調(diào)節(jié)呼吸道的屏障功能。皮質(zhì)類固醇由于具有抗炎作用，已作為呼吸道炎性疾病的常規(guī)治療方法。而除了抗炎效果，最近一項(xiàng)研究表明，皮質(zhì)類固醇可上調(diào)緊密連接表達(dá)，從而恢復(fù)原代上皮細(xì)胞培養(yǎng)物和屋塵螨（house dust mite, HDM）誘導(dǎo)的過(guò)敏性氣道炎癥模型中的屏障功能，從而增強(qiáng)屏障的完整性。而與未使用類固醇的患者相比，服用吸入類固醇的HDM AR患者的上皮通透性降低。

呼吸道黏膜上皮不僅具有天然抵御的屏障功能，還可被誘發(fā)產(chǎn)生一系列的細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。呼吸道上皮被微生物或外界毒素激活后釋放的IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP），成為Ⅱ型炎癥反應(yīng)的主要起點(diǎn)。在雙盲安慰劑對(duì)照研究中用人類抗TSLP單克隆抗體AMG 157治療輕度特應(yīng)性哮喘患者，可減少過(guò)敏原誘導(dǎo)的支氣管收縮。在小鼠中，抗IL-33減輕氣道炎癥及氣道重塑。IL-25及其受體在過(guò)敏性哮喘患者的嗜酸粒細(xì)胞上表達(dá)。單克隆抗IL-25抗體在小鼠中的應(yīng)用預(yù)防了AHR，IL-25可能代表另一種有希望的藥物靶標(biāo)。慢性鼻竇炎伴發(fā)哮喘的內(nèi)表型與過(guò)敏性氣道炎癥的內(nèi)表型極為相似，在哮喘中取得的免疫治療突破有望應(yīng)用與該類型的慢性鼻竇炎的治療中。

4 非Ⅱ型炎癥內(nèi)表型的精準(zhǔn)治療   慢性鼻竇炎非Ⅱ型炎癥主要由鼻黏膜中的中性粒細(xì)胞起作用，可由感染或慢性刺激引起，如空氣污染。此導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)失調(diào)和IL-17通路激活及IL-8介導(dǎo)中性粒細(xì)胞向鼻黏膜的募集。對(duì)非2型炎性疾病的內(nèi)表型研究遠(yuǎn)落后于2型炎性疾病，非2型感染性炎癥與中性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)，組織中性粒細(xì)胞增多與皮質(zhì)類固醇的臨床反應(yīng)降低有關(guān)。Tomassen等研究在慢性鼻竇炎患者中鑒定出三種非Ⅱ型亞基因型：①以促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和MPO為特征的中性粒細(xì)胞炎癥；②以IL-17、IL-22和TNF-α為特征的Th17-或Th22-驅(qū)動(dòng)的炎癥；③以IFN-γ為特征Th1驅(qū)動(dòng)的炎癥。這些亞基因型的組合在CRSsNP和CRSwNP中常見(jiàn)，因此產(chǎn)生混合的內(nèi)表型。與復(fù)發(fā)性CRSwNP相比，非復(fù)發(fā)性CRSwNP患者具有更高水平的IFN-γ。迄今為止，尚無(wú)相關(guān)生物制劑被證明對(duì)非Ⅱ型炎癥的治療是有特異性療效的。

5 組織重塑內(nèi)表型的精準(zhǔn)治療   CRS的特征是組織水腫，基底膜增厚和杯狀細(xì)胞增生。凝血和纖維蛋白溶解的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是纖維蛋白沉積和溶解的生物學(xué)過(guò)程，凝血系統(tǒng)的紊亂參與CRSwNP局部組織的重塑。研究發(fā)現(xiàn)凝血系統(tǒng)在鼻竇組織中活化，凝血酶和凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物在CRSwNP中增加，通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子途徑進(jìn)行組織重塑。另有研究發(fā)現(xiàn)組織纖溶酶原激活物（t-PA）和活化凝血因子ⅫⅠa的下調(diào)促進(jìn)纖維蛋白的沉積，纖維蛋白交聯(lián)最終導(dǎo)致CRSwNP組織重塑。研究發(fā)現(xiàn), CRS組織中t-PA主要表達(dá)于上皮細(xì)胞表達(dá)，其濃度與嗜酸粒細(xì)胞的標(biāo)志物ECP濃度呈負(fù)相關(guān)，IL-4和IL-13下調(diào)上皮細(xì)胞表達(dá)t-PA。此外，M2巨噬細(xì)胞可被Th2細(xì)胞因子激活，產(chǎn)生凝血因子ⅩⅢa，促進(jìn)四聚體復(fù)合物（FⅩⅢA2B2）的形成和纖維蛋白的交聯(lián)過(guò)程。凝血系統(tǒng)的紊亂導(dǎo)致過(guò)量的纖維蛋白沉積，從而誘導(dǎo)NP的水腫重塑模式。目前尚缺乏有明確有效的精準(zhǔn)治療手段。

綜上所述，根據(jù)慢性鼻竇炎患者的內(nèi)表型差異，給予個(gè)體化治療，相對(duì)于傳統(tǒng)的藥物和手術(shù)治療，目標(biāo)更明確，同時(shí)可減少?gòu)?fù)發(fā)和手術(shù)帶來(lái)的創(chuàng)傷。目前針對(duì)慢性鼻竇炎內(nèi)表型的理論研究已取得較大進(jìn)步，但成熟可用于臨床治療的生物制劑有限。距離完善的生物治療階段，還需大量的理論與實(shí)踐研究。精準(zhǔn)的生物治療在掌握慢性鼻竇炎的內(nèi)表型基礎(chǔ)上，應(yīng)嚴(yán)格選擇適應(yīng)證。如嗜酸型CRSwNP、阿司匹林引起的呼吸系統(tǒng)疾病(aspirin-induced respiratory disease , AERD)及過(guò)敏性真菌性鼻竇炎(allergic fungal sinusitis, AFRS)，臨床表現(xiàn)上具有共同特征：息肉形成，伴發(fā)哮喘，術(shù)后易復(fù)發(fā)；而內(nèi)表型均具有Ⅱ型炎癥反應(yīng)特征，表現(xiàn)為組織和外周血中嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量和IgE水平升高，在臨床這些疾病可認(rèn)為具有“親屬”關(guān)系；可考慮Ⅱ型炎癥的靶向治療。而免疫缺陷、纖毛移動(dòng)缺陷癥、囊性纖維化及感染性鼻竇炎均表現(xiàn)為黏膜中性的免疫反應(yīng)，可被感染性因素誘發(fā)，且表現(xiàn)為Th1/Th17的炎性特征，靶向生物治療是否有效尚且不明確。另外，根據(jù)臨床表型及內(nèi)表型可以戰(zhàn)略性選擇治療方法，但在同一個(gè)體疾病中必定存在病理混合，同一種疾病綜合數(shù)種內(nèi)表型，治療時(shí)需進(jìn)行綜合考慮，制定最有效的治療策略。

參考文獻(xiàn)：略