5月24日，來(lái)自比利時(shí)Flanders生物技術(shù)研究所（VIB）等機(jī)構(gòu)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在Science 雜志上[1]揭開(kāi)了一個(gè)與哮喘、過(guò)敏性鼻炎等呼吸道炎癥有關(guān)的百年之謎——Charcot-Leyden晶體 (CLCs)到底扮演什么角色。

CLCs 是一種由半乳糖凝集素-10（Galectin-10，Gal-10，嗜酸性粒細(xì)胞中最豐富的蛋白質(zhì)之一，有助于在人體內(nèi)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)）組成的蛋白質(zhì)晶體，最早于1853年由巴黎Salpêtrière醫(yī)院的Jean-Martin Charcot在哮喘患者痰液中觀察到；1872年，一位名為Ernst von Leyden的研究者證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，CLCs的命名正是與這兩位發(fā)現(xiàn)者有關(guān)。

  圖片來(lái)源：Science

雖然自發(fā)蛋白結(jié)晶在體內(nèi)是一種罕見(jiàn)現(xiàn)象，但CLCs在嗜酸細(xì)胞疾病中經(jīng)常被觀察到。除了哮喘患者發(fā)炎組織中被發(fā)現(xiàn)存在形態(tài)多樣的晶體的細(xì)胞外沉積，科學(xué)家們?cè)诼员歉]炎、蠕蟲(chóng)感染和癌癥并發(fā)組織嗜酸性粒細(xì)胞增多中也觀察到了類似的晶體。因此，CLCs被認(rèn)為是嗜酸性炎癥的標(biāo)志物。

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在這項(xiàng)新研究中，為了評(píng)估臨床相關(guān)樣本中是否存在CLCs，研究者首先對(duì)接受鼻竇手術(shù)的嚴(yán)重慢性鼻竇炎鼻息肉(CRSwNP)患者的粘液和組織活檢樣本中的Gal-10進(jìn)行了免疫熒光顯微鏡分析。

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結(jié)果顯示，15例CRSwNP患者中有10例具有頑固性嗜酸粘蛋白，包括大量的Gal-10免疫反應(yīng)性雙錐體晶體結(jié)構(gòu)。此外，有11例患者的切除鼻粘膜組織中被發(fā)現(xiàn)具有Gal-10免疫反應(yīng)性CLCs。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CLCs或Gal-10是呼吸道嗜酸細(xì)胞增多的一個(gè)生物標(biāo)志物。

接下來(lái)，為了對(duì)CLCs進(jìn)行機(jī)制研究，科學(xué)家們從患者黏液中獲得了天然CLCs，并通過(guò)X射線衍射的方法確定了其在原子尺度上的三維結(jié)構(gòu)。他們利用大腸桿菌生產(chǎn)并制備出有生物類似性的Gal-10蛋白晶體，檢驗(yàn)并確認(rèn)其結(jié)構(gòu)與天然CLCs相同。

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在此基礎(chǔ)上，研究人員根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)出了可溶性、有結(jié)晶缺陷的Gal-10突變蛋白，進(jìn)一步研究結(jié)晶形式的Gal-10究竟在免疫反應(yīng)中起著什么作用。

將Gal-10晶體和可溶性Gal-10分別注入實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)后，研究者發(fā)現(xiàn)，Gal-10晶體在小鼠體內(nèi)引發(fā)了先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并使小鼠像哮喘患者一樣在肺部產(chǎn)生了很多黏液，而可溶形式的Gal-10沒(méi)有對(duì)小鼠產(chǎn)生傷害。

這一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CLCs不只是在炎癥和過(guò)敏疾病中“出現(xiàn)”而已，這種蛋白質(zhì)結(jié)晶就是引起炎癥的根源。

接下來(lái)，科學(xué)家們?cè)噲D開(kāi)發(fā)可以將CLC溶解的療法。他們篩選出了一些抗體，這些抗體能在2小時(shí)內(nèi)完全溶解晶體。在哮喘小鼠模型中使用這些抗體可顯著減少肺部炎癥、肺功能改變和粘液產(chǎn)生。