東晉才女謝道韞在《詠雪》中將雪比作柳絮：“未若柳絮因風(fēng)起”。奇點糕想，她一定沒有得過鼻竇炎。

畢竟每到春季柳絮因風(fēng)起的季節(jié)，奇點糕能說的唯有兩個字：“阿——嚏！”這鼻涕不止，噴嚏不斷的感覺，實在是太難受了。

近日，比利時VIB炎癥研究中心的Emma Persson、Kenneth Verstraete和Ines Heyndrickx等發(fā)現(xiàn)，引起我們鼻炎、哮喘等呼吸道過敏性疾病的關(guān)鍵，竟是呼吸道中的蛋白晶體，使用抗體溶解這些蛋白晶體可以抑制塵螨等過敏原誘導(dǎo)的氣道炎癥。該研究發(fā)表在Science上[1]。

一堆針狀的晶體貼在十分敏感的呼吸道粘膜上，想想就覺得癢。

蛋白質(zhì)是我們身體的基石，人體內(nèi)各種各樣的功能往往都需要不同的蛋白質(zhì)來完成。這些蛋白質(zhì)，要么溶解在體液中，要么結(jié)合在細胞膜等膜結(jié)構(gòu)上，但卻很少有結(jié)成晶體的。

在1853年，Charcot和Robin就在一位白血病患者的血液和脾臟中，發(fā)現(xiàn)了一種形態(tài)多樣的晶體沉積，隨后的1872年，Leyden在哮喘患者的痰中也發(fā)現(xiàn)了同樣的晶體，這種晶體也被稱為Charcot-Leyden晶體（CLCs）[2]。開始，CLCs被認為是無機物結(jié)晶，直到1950年才被確認是由蛋白質(zhì)結(jié)晶組成的[3]。

研究顯示，CLCs中的主要成分是半乳糖凝集素10（Gal10）[4]。Gal10是一種在嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞中十分豐富的蛋白，其形成與嗜酸性粒細胞胞外陷阱的釋放密切相關(guān)[5]。在慢性鼻竇炎、寄生蟲感染等嗜酸性粒細胞介導(dǎo)的炎癥，以及嗜酸性粒細胞浸潤的腫瘤中，也發(fā)現(xiàn)了CLCs[6,7]。

嗜酸性粒細胞胞外陷阱釋放產(chǎn)生CLCs

（來自參考文獻8）

有嗜酸性粒細胞介導(dǎo)的炎癥的地方就有CLCs，不過這個CLCs在炎癥中，尤其是在哮喘和慢性鼻竇炎這樣的過敏性疾病中，起著什么樣的作用？VIB炎癥研究中心的科學(xué)家們展開了研究。

研究人員收集了15位慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者在手術(shù)中切下來的組織樣品，在其中11人的標本中都發(fā)現(xiàn)了Gal10和CLCs晶體的蹤跡，10位患者的樣本中更是直接觀察到了雙錐形的晶體結(jié)構(gòu)。

為了進一步研究CLCs的作用，研究人員人工合成了Gal10蛋白，讓其在PBS中結(jié)晶，得到了與從患者中獲得的CLCs十分相似的Gal10晶體。此外，研究人員還制備一種不能形成晶體的突變Gal蛋白作為對照。

手繪的CLCs

研究人員把Gal10晶體注射到了小鼠的氣道中，6個小時后大量的中性粒細胞進入了小鼠氣道，24小時后單核細胞也來了。這些免疫細胞在小鼠氣道中釋放了大量的IL-6、TNF-α等炎性因子，肺中也出現(xiàn)了IL-1β和單核細胞趨化因子CCL2。

而且，把卵清蛋白（OVA）與Gal10晶體一起注入移植了OVA特異性T細胞的小鼠的氣道，會引起OVA特異性T細胞在淋巴結(jié)中大量增殖，日后再接觸OVA還會引起過敏性的炎癥。

不過相反的是，這些促炎作用，可溶性的Gal10突變體都沒有！

使用抗體溶解CLCs，左下角是效果最好的1D11

既然只有Gal10晶體會引發(fā)這些炎癥反應(yīng)，那如果能把這些晶體溶解，是不是就能緩解慢性鼻竇炎、哮喘等等疾病的炎癥呢？研究人員又開發(fā)了一種可以溶解Gal10晶體的抗體1D11。

1D11可以在2個小時內(nèi)溶解Gal10晶體，也可溶解慢性鼻竇炎患者粘液中的CLCs晶體。在塵螨誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中，1D11的CLCs溶解治療完全中和了CLCs的促炎作用，像什么IgE合成增加、杯狀細胞化生、氣道高反應(yīng)性等炎癥癥狀，在使用了1D11后統(tǒng)統(tǒng)消失了。

VIB炎癥研究所科學(xué)總監(jiān) Bart Lambrecht表示：“我們的研究結(jié)果出乎意料，同時也非常清晰?？贵w能迅速溶解患者粘液中大量存在的CLCs，這讓我十分震驚。雖然還需要更多的測試，但小鼠模型中的數(shù)據(jù)表明，使用這些抗體可能是減少哮喘患者肺部過度炎癥和粘液積聚的非常有效的方法。由于目前還沒有針對氣道黏液積聚的藥物，這可能會改變治療這種疾病的游戲規(guī)則?！?/p>

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參考文獻：

1. Persson E K, Verstraete K, Heyndrickx I, et al. Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment[J]. Science, 2019, 364(6442): eaaw4295.

2. Samter M. Charcot-Leyden crystals: A study of the conditions necessary for their formation[J]. Journal of Allergy, 1947, 18(4): 221-230.

3. AYRES W W, Starkey N M. Studies on Charcot-Leyden crystals[J]. Blood, 1950, 5(3): 254-266.

4. Ackerman S J, Corrette S E, Rosenberg H F, et al. Molecular cloning and characterization of human eosinophil Charcot-Leyden crystal protein (lysophospholipase). Similarities to IgE binding proteins and the S-type animal lectin superfamily[J]. The Journal of Immunology, 1993, 150(2): 456-468.

5. Ueki S, Tokunaga T, Melo R C N, et al. Charcot-Leyden crystal formation is closely associated with eosinophil extracellular trap cell death[J]. Blood, 2018, 132(20): 2183-2187.

6. Acharya K R, Ackerman S J. Eosinophil granule proteins: form and function[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(25): 17406-17415.

7. Katzenstein A L A, Sale S R, Greenberger P A. Allergic Aspergillus sinusitis: a newly recognized form of sinusitis[J]. Journal of Allergy and clinical Immunology, 1983, 72(1): 89-93.

8. Klion A D. Charcot-Leyden crystals: solving an enigma[J]. Blood, 2018, 132(20): 2111-2112.

頭圖來自pixabay.com

本文作者 | 孔劭凡

我恨蛋白晶體