[通用名稱]

注射用培美曲塞二鈉

[功能主治]

適用于與順鉑聯(lián)合治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

[用法用量]

本品必須在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。本品只能用于靜脈輸注。其溶液的配制必須按照“靜脈輸注溶液的配制”的說明進(jìn)行。本品與順鉑聯(lián)用：惡性胸膜間皮瘤本品的推薦劑量為500mg/m體表面積(BSA)，靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期，在每周期的第1天給藥。順鉑的推薦劑量為75mg/mBSA，靜脈輸注時(shí)間應(yīng)超過2小時(shí)，應(yīng)在21天周期的第1天培美曲塞給藥結(jié)束約30分鐘后再給予順鉑。接受順鉑治療之前和/或之后要有適宜的水化方案(具體給藥建議可參見順鉑說明書)。本品單獨(dú)用藥：非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌對(duì)于既往接受過化療的非小細(xì)胞肺癌患者，本品推薦劑量為500mg/mBSA，靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期，在每周期的第1天給藥。預(yù)服藥物補(bǔ)充維生素為了減輕毒性，必須指導(dǎo)接受培美曲塞治療的患者每日口服低劑量的葉酸制劑或含葉酸的復(fù)合維生素。在首次培美曲塞給藥前7天中，至少有5天每日必須口服一次葉酸而且在整個(gè)治療過程中以及培美曲塞末次給藥后21天應(yīng)繼續(xù)口服葉酸。在培美曲塞首次給藥前一周中，患者還必須接受一次維生素B肌肉注射，此后每3個(gè)周期注射一次。在以后的維生素B注射時(shí)，可以與培美曲塞安排在同一天。在臨床試驗(yàn)中，所試驗(yàn)的葉酸劑量范圍為350-1000μg，維生素B的劑量為1000μg。臨床試驗(yàn)中最常使用的葉酸口服劑量是400μg(見【注意事項(xiàng)】)。補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇在沒有接受皮質(zhì)類固醇預(yù)服給藥的患者中，皮疹的發(fā)生更多見。地塞米松(或同類藥物)預(yù)服給藥可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。在臨床試驗(yàn)中，培美曲塞給藥前一天、給藥當(dāng)天和給藥后一天進(jìn)行了地塞米松4mg每日兩次口服給藥(見【注意事項(xiàng)】)。實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整的建議監(jiān)測(cè)所有接受培美曲塞的患者均應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，包括血小板計(jì)數(shù)。應(yīng)對(duì)患者的最低值和恢復(fù)情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在臨床試驗(yàn)中，在每次給藥前及每周期的第8和15天進(jìn)行檢查。每次給藥前還應(yīng)進(jìn)行定期的生化檢查，以評(píng)估腎功能和肝功能。只有當(dāng)絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)≥1500cells/mm、血小板計(jì)數(shù)≥100000cells/mm，肌酐清除率≥45ml/min，總膽紅素≤1.5倍正常值上限，堿性磷酸酶(AP)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST或SGOT)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT或SGPT)≤3倍正常值上限時(shí)，患者才能開始下一個(gè)周期的治療。如果腫瘤累及肝臟，堿性磷酸酶、AST和ALT≤5倍正常值上限是可接受的(見【注意事項(xiàng)】)。劑量調(diào)整在下一個(gè)治療周期開始時(shí)，需根據(jù)既往治療周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整。為了獲得充分的恢復(fù)時(shí)間，可以延遲治療。待恢復(fù)后，應(yīng)根據(jù)表1-3中的指南對(duì)患者再次治療，表1-3中的指南適用于培美曲塞單藥治療或與順鉑聯(lián)合用藥時(shí)的劑量調(diào)整。表1：血液學(xué)毒性所致培美曲塞和順鉑的劑量調(diào)整如果患者發(fā)生≥3級(jí)非血液學(xué)毒性(不包括神經(jīng)毒性)，應(yīng)暫停本品治療，直至恢復(fù)到治療前水平或稍低于治療前水平。應(yīng)按照表2指南的要求恢復(fù)治療。停藥建議如果患者經(jīng)歷2次減量后，再次發(fā)生了任何血液學(xué)或非血液學(xué)3或4級(jí)毒性，應(yīng)中止培美曲塞治療，如果發(fā)生了3或4級(jí)神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。腎損害的患者在臨床試驗(yàn)中，除對(duì)所有患者給予的劑量調(diào)整建議外，肌酐清除率≥45mL/min的患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。因?yàn)榧◆宄实陀?5mL/min的治療患者數(shù)量不足，無法為該組患者提供劑量調(diào)整建議(見【藥代動(dòng)力學(xué)】)。因此，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)Cockcroft和Cault公式計(jì)算(見下面)或根據(jù)Te99m-DPTA血清清除率法測(cè)量的腎小球?yàn)V過率(GFR)來算得肌酐清除率，如果患者的肌酐清除率<45mL/min，不應(yīng)進(jìn)行培美曲塞給藥。在肌酐清除率<80mL/min的患者中進(jìn)行培美曲塞與非甾體類抗炎藥(NSAID)合并給藥時(shí)，應(yīng)予以謹(jǐn)慎(見【藥物相互作用】)：肝損害的患者沒有發(fā)現(xiàn)AST(SGOT)、ALT(SGPT)或總膽紅素與培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系。沒有對(duì)肝損害的患者，例如膽紅素>1.5倍正常值上限和/或轉(zhuǎn)氨酶>3.0倍正常值上限(不存在肝臟轉(zhuǎn)移)或>5.0倍正常值上限(存在肝臟轉(zhuǎn)移)的患者進(jìn)行特別的研究：配藥及給藥注意事項(xiàng)如同其它有潛在毒性的抗癌藥物一樣，應(yīng)謹(jǐn)慎處理和配制培美曲塞溶液。建議帶手套。如果培美曲塞溶液與皮膚接觸，立即使用肥皂和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸了培美曲塞，用清水徹底沖洗。培美曲塞不是起皰劑：對(duì)培美曲塞外滲無特別解毒劑。到目前為止鮮有培美曲塞嚴(yán)重外滲的報(bào)告，培美曲塞外滲處理可按照當(dāng)?shù)貙?duì)非起皰劑外滲處理的常規(guī)進(jìn)行。靜脈輸注溶液的配制1.應(yīng)無菌操作進(jìn)行重新溶解和進(jìn)—步稀釋培美曲塞靜脈輸注溶液。2.計(jì)算本品用藥劑量及用藥瓶數(shù)。每瓶含一定量的過量培美曲塞以保證抽取量達(dá)到標(biāo)示量。3.每瓶200mg藥品用8ml不含防腐劑的9mg/mL(0.9%)氯化鈉注射液溶解成濃度為25mg/ml,的溶液。慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。所得的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。重新溶解溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。4.靜脈輸注前必須觀察藥液有無顆粒物及顏色變化;如果發(fā)現(xiàn)不溶性微粒，不能輸注。5.重新溶解的培美曲塞溶液必須用不含防腐劑的9mg/mL(0.9%)氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋至100mL，靜脈輸注10分鐘以上。6.在冷藏或室溫及光照條件下.重新溶解的培美曲塞溶液及輸注溶液的化學(xué)和物理特性可在重新溶解后24小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。按上述要求制備的培美曲塞重新溶解液和輸注溶液中均不含抗菌防腐劑，僅供一次使用，應(yīng)廢棄未使用的溶液。7.按上述要求配制的培美曲塞適用于聚氯乙烯(PVC)給藥裝置和靜脈輸液袋。8.在靜脈輸注前，儀推薦使用0.9%的氯化鈉注射液(無防腐劑)用于重新溶解及靜脈輸注前的進(jìn)一步稀釋：培美曲塞與含鈣稀釋劑物理性質(zhì)不相容，包括乳酸林格氏注射液(USP)和林格氏注射液(USP)，因此，不應(yīng)使用這些溶液。尚未研究培美曲塞與其它藥物和稀釋劑的聯(lián)合使用，因此，不推薦將培美曲塞與其它藥物和稀釋劑聯(lián)用。

[劑       型]

注射劑

[不良反應(yīng)]

本品不良反應(yīng)資料均來自于國(guó)外臨床研究中所獲得的數(shù)據(jù)。
下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5％的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中之前未經(jīng)化療的患者均補(bǔ)充了充足的葉酸和維生素B12。
隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括心率失常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。
下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞單藥治療并且補(bǔ)充葉酸和維生素B12的265名患者及接受多烯紫杉醇單藥治療的276名患者中大于5％的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，在這兩個(gè)試驗(yàn)組中患者均被診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，并已經(jīng)過前期化療。
隨機(jī)接受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心律失常。
三個(gè)經(jīng)整合的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅱ期臨床研究（n＝164）中3度和4度實(shí)驗(yàn)室毒性反應(yīng)的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨(dú)給藥的Ⅲ期臨床研究基本相似，除了中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率（分別為12.8％和5.3％）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率（分別為15.2％和1.9％）不同，主要是由受試人群不同造成的，因?yàn)樵冖蚱谘芯恐邪切┯懈闻K轉(zhuǎn)移和/或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過化療而有些已經(jīng)過多次化療。

[注意事項(xiàng)]

警告
腎功能下降的患者
培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無需劑量調(diào)整。對(duì)于肌酐清除率<45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對(duì)于肌酐清除率<45ml/min的患者，不應(yīng)給予培美曲塞治療。（參見【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法”）。
國(guó)外臨床研究中，曾有一位嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療，接受單藥培美曲塞治療后，死于藥物相關(guān)毒性。
骨髓抑制
培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血（參見【不良反應(yīng)】）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來進(jìn)行劑量調(diào)整。（參見【用法用量】中的“推薦劑量調(diào)整方法”）。
葉酸及維生素B12的補(bǔ)充治療
接受培美曲塞治療同時(shí)應(yīng)接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。（參見【用法用量】部分）。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療的患者，接受培美曲塞治療時(shí)總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性，例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。
一般注意事項(xiàng)
培美曲塞應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。（參見【用法用量】部分）。
培美曲塞是否導(dǎo)致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對(duì)于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進(jìn)行體腔積液引流。
實(shí)驗(yàn)室檢查
所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況，臨床研究時(shí)每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目?；颊咝柙谥行粤＜?xì)胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時(shí)，才能開始培美曲塞治療。
肝功能不全的患者
膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。
肝功能不全患者的劑量調(diào)整見表2。（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群”部分）
腎功能不全的患者
培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正?；颊呦啾?，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥的安全性尚未確定（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下的“特殊人群”部分）。
藥物與實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用
尚未確定。
尚沒有研究證明使用培美曲塞是否對(duì)患者駕駛和操作機(jī)器造成影響，然而研究證明培美曲塞可能導(dǎo)致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應(yīng)被告知小心駕駛和操作機(jī)器。

[用藥禁忌]

禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其它成分有嚴(yán)重過敏史的患者。

[主要成份]

培美曲塞二鈉，輔料名稱：甘露醇。

[藥品相互作用]

化療藥物——順鉑不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)，培美曲塞也對(duì)所有鉑類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。
維生素——同時(shí)給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。
細(xì)胞色素P450酶對(duì)藥物代謝——體外肝微粒體蛋白中研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進(jìn)行研究觀察培美曲塞對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的影響。因?yàn)?，如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），培美曲塞對(duì)任何酶均無明顯誘導(dǎo)作用。
阿司匹林——給予低到中等劑量（每6小時(shí)325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。高劑量的阿司匹林對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。
布洛芬——腎功能正?；颊?，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時(shí)，可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC增加約20%)。更高劑量的布洛芬對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。
培美曲塞主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時(shí)給予對(duì)腎臟有危害的藥物會(huì)延遲培美曲塞的清除，同時(shí)給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物（如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。
對(duì)于腎臟功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時(shí)用藥（400mg，4次/日），但是對(duì)于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，培美曲塞與布洛芬同時(shí)使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用培美曲塞治療前2天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
長(zhǎng)半衰期的非甾體類抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用培美曲塞治療前5天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。

[生產(chǎn)企業(yè)]

LillyFrance

[批準(zhǔn)文號(hào)]

H20110035