吉大一院潘振宇等在最新一期《Frontiers in Oncology》報道了培美曲塞鞘內化療治療NSCLC腦膜轉移一期臨床（NCT03101579）結果。

※入組標準

（1）復發(fā)或進展的肺腺癌腦膜轉移；
（2）之前接受過鞘內化療，不論有無其它腦膜轉移治療；

（3）年齡18-75歲；

（4）沒有重度的肝腎功能異常，腎小球濾過率>80 mL/min，白細胞計數(shù)≥3.5×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L；

（5）沒有其它嚴重慢性疾??；
（6）沒有嚴重畸形。

※排除標準

（1）嚴重的中樞神經系統(tǒng)疾病，包括嚴重腦病，中度或重度昏迷和格拉斯哥昏迷量表評分小于9分；

（2）之前鞘內化療導致的嚴重中樞神經系統(tǒng)傷害，比如化學性腦膜炎；

（3）二周內接受過化療或新的靶向藥物治療；

（4）其它不適合本研究的原因，比如致命或廣泛的系統(tǒng)性疾病，精神疾病和依從性很差等。

※研究設計

根據大鼠模型，鞘內注射10mg培美曲塞至腦脊液(體積約為250mL)中時，藥物峰值濃度為40μg/mL,低于培美曲塞半數(shù)抑制濃度值（0.191μM）和靜脈注射培美曲塞500mg/m²時的血漿峰值濃度（100-200μg/mL）的一半。因此本研究選擇培美曲塞10mg作為起始劑量。

培美曲塞在大鼠腦脊液中的初始半衰期為0.43小時，終末半衰期為1.43小時。大鼠模型使用鞘內注射培美曲塞二周，每周二次的方案。

※治療方案

考慮到患者之前接受過其它鞘內化療，為避免嚴重不良反應，本研究的治療方案由誘導治療和鞏固治療組成，見圖1。

100mg培美曲塞溶解于100mL0.9%生理鹽水中，根據使用劑量（10mL，15mL或20mL）抽取。培美曲塞和地塞米松（5mg,2mL）通過腰椎穿刺同時注射到腦脊液中。

從第一次鞘內注射起至結束后21天內，每天口服400μg葉酸。

第一次鞘內注射時，肌注一次1000μg B₁₂。

劑量爬坡方案：起始劑量10mg，遞增劑量15mg，最大劑量20mg。

劑量限制毒性定義為3級神經毒性或4級其它毒性。

臨床試驗過程中允許繼續(xù)使用入組前所用的靶向藥物，必要時，糖皮質激素和降顱壓藥物也允許使用。

※患者特征

2017年3月至2018年7月，一共13例患者入組，見表1。中位年齡55歲，4名男性，9名女性，EGFR突變10例，ALK融合1例，中位KPS評分30分，腦膜轉移相關癥狀均持續(xù)1周以上，其中5例患者持續(xù)惡化中，腦脊液陽性率100%，其中有12例核磁影像顯示腦膜轉移。

※研究結果

治療概況見圖2，治療結果見表2，不良反應見表3。

13例患者一共進行了72次培美曲塞鞘內注射，中位值6（范圍2-8）次。62%的患者KPS評分改善，沒有發(fā)現(xiàn)腦脊液（CSF）轉陰的患者，77%的患者神經系統(tǒng)癥狀得到改善，核磁影像縮小2例，穩(wěn)定6例，增大1例，未評估4例。按RANO標準，有效率31%，疾病控制率54%。

所有患者隨訪至少4個月，直至死亡或2019年1月。中位神經系統(tǒng)無進展生存期2.5個月（范圍0.3-12.5月），中位生存期3.8個月（范圍0.3-14月）。12例患者已死亡，其中9例死于顱內進展，1例死于全身進展，1例死于不良反應，1例死于癌癥無關原因。

培美曲塞10mg確定為本研究的最大耐受劑量。推薦劑量方案為培美曲塞每次10mg，每周1至2次。

主要的不良反應是骨髓毒性、脊神經根炎和肝轉氨酶升高。最開始，患者并沒有使用葉酸和B12，10mg組3級以上骨髓毒性比例高達57%，為此修訂了研究方案，3級以上骨髓毒性比例下降至17%。

※藥代動力學
見圖3，培美曲塞鞘內注射后，血漿藥物達峰時間為4-12小時，終末半衰期為5.24-11.51小時，個體差異很大。沒有跡象表明培美曲塞在腦脊液中蓄積。未分析培美曲塞在腦脊液中的半衰期。