一直以來，個(gè)體以及組織是如何維持適當(dāng)?shù)某叽缍际强茖W(xué)家們非常感興趣的問題，該過程對于生物個(gè)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)也非常重要【1】。目前，關(guān)于細(xì)胞尺寸大小的控制理論已有一些研究，主要包含以下三種調(diào)控細(xì)胞大小的理論：1）幾何大小控制；2）細(xì)胞標(biāo)記控制；3）細(xì)胞內(nèi)容物稀釋程度控制（圖1）【2】。雖然細(xì)胞增殖過程以及細(xì)胞尺寸控制已經(jīng)有一定的研究，但是個(gè)體與組織的尺寸控制機(jī)制以及這些控制機(jī)制是如何影響胚胎大小以及胚胎細(xì)胞命運(yùn)的還很不清楚。

圖1細(xì)胞尺寸大小控制理論【1】

2019年6月13日，德國歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室Chii Jou Chan、美國哈佛大學(xué)L. Mahadevan以及日本京都大學(xué)Takashi Hiiragi三個(gè)研究組合作在Nature上發(fā)文Hydraulic control of mammalian embryo size and cellfate，提出了小鼠胚胎細(xì)胞大小的控制理論并發(fā)現(xiàn)了其對于胚胎細(xì)胞命運(yùn)決定的重要作用。

為了找到胚胎大小控制的決定因素，作者們使用小鼠囊胚作為研究模型（圖2）。小鼠的囊胚中包含一個(gè)充滿液體的內(nèi)腔，但是該內(nèi)腔對與胚胎尺寸的影響以及細(xì)胞命運(yùn)特化的作用還不得而知。

圖2 小鼠囊胚發(fā)育示意圖

通過連續(xù)的動態(tài)成像作者們發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育的最初階段囊泡腔的體積是逐漸增大的，但是在囊胚發(fā)育的后期階段（胚胎期E4.5天）會出現(xiàn)一個(gè)斷斷續(xù)續(xù)伴隨著生長和突然的囊泡腔內(nèi)陷的一個(gè)轉(zhuǎn)變過程（圖3）。囊胚的最外層被堅(jiān)硬的糖蛋白外殼（透明帶）包裹，該現(xiàn)象給了作者們一個(gè)提示即囊胚的尺寸可能是由透明帶限制的。但是在去除囊胚的透明帶之后，作者們驚奇地發(fā)現(xiàn)，囊胚的大小似乎沒有受到太大的影響。不僅如此，囊胚內(nèi)陷的時(shí)間間隔在透明帶去除之后也沒有太大的差別。

圖3 隨著囊胚發(fā)育過程內(nèi)腔尺寸的變化

考慮到囊胚中包含一個(gè)充滿液體的囊泡腔，作者們認(rèn)為囊泡腔壓力以及滋養(yǎng)層細(xì)胞的組織壓力可能是調(diào)控囊胚大小的決定因素。為了直接測量小鼠胚胎發(fā)育過程中的液體靜壓力，作者們使用了微壓探針【3】。通過對小鼠囊胚的內(nèi)腔壓力進(jìn)行測量后發(fā)現(xiàn)，隨著囊胚的發(fā)育內(nèi)腔壓力明顯地提高，這與前人的研究是一致的【4】。

隨后作者們又測量了囊胚發(fā)育過程中滋養(yǎng)層細(xì)胞形狀的變化。作者們發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的皮質(zhì)張力隨細(xì)胞的大小和發(fā)育階段的變化而變化。囊胚腔的擴(kuò)張驅(qū)動組織以及細(xì)胞幾何形狀的變化，這種變化反過來會增加滋養(yǎng)層細(xì)胞的皮質(zhì)張力。在分子層面上，作者們發(fā)現(xiàn)在囊泡腔擴(kuò)張過程中，滋養(yǎng)層中細(xì)胞-細(xì)胞的連接包含著廣泛的細(xì)胞骨架重塑過程（圖4）。

圖4 囊胚發(fā)育過程中包含著廣泛的細(xì)胞骨架重塑過程

成熟囊胚表現(xiàn)出間歇性內(nèi)陷說明滋養(yǎng)層細(xì)胞中存在皮質(zhì)張力臨界應(yīng)激值。這種高皮質(zhì)張力以及滋養(yǎng)層細(xì)胞的有絲分裂細(xì)胞變圓導(dǎo)致囊泡腔內(nèi)陷。作者們發(fā)現(xiàn)囊胚的尺寸是由各種層面的反饋機(jī)制共同作用的（圖5）。囊泡腔的壓力拉伸細(xì)胞并且產(chǎn)生組織范圍的機(jī)械壓力，從而加強(qiáng)細(xì)胞層面的上緊密連接處的壓力。隨著細(xì)胞連接處的機(jī)械壓力達(dá)到臨界應(yīng)激值，有絲分裂期間細(xì)胞變圓從而不能維持細(xì)胞-細(xì)胞粘附，細(xì)胞交界處斷裂從而引起囊泡腔內(nèi)陷。滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)生有絲分裂之后，緊密連接重新發(fā)生然后囊泡腔再次密封并膨脹，并且整個(gè)過程周而復(fù)始以產(chǎn)生大小振蕩。作者們將該囊胚尺寸調(diào)節(jié)過程稱為“液壓門控振蕩理論”（Hydraulically gated oscillations）。

圖5 “液壓門控振蕩理論”模型示意圖

總的來說，作者們發(fā)現(xiàn)囊泡腔壓力作為長時(shí)程發(fā)揮作用的機(jī)械信號可以協(xié)調(diào)細(xì)胞響應(yīng)以及組織自組裝過程。滲透壓與流體靜壓力之間的平衡決定了囊胚尺寸的振蕩頻率以及囊胚的平均大小，為胚胎尺寸大小的調(diào)控提供了新穎的理論并建立了量化的預(yù)測模型。

原文鏈接：

https:///10.1038/s41586-019-1309-x

制版人：小嫻子

1. Conlon, I. & Raff, M. Size control in animaldevelopment. Cell 96, 235-244 (1999).

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4. Leonavicius, K. et al. Mechanics of mouse blastocyst hatching revealed by ahydrogel-based microdeformationassay. P Natl Acad Sci USA 115, 10375-10380, doi:10.1073/pnas.1719930115(2018).