我們知道，基因檢測(cè)可以檢測(cè)出驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要突變，針對(duì)這些突變進(jìn)行靶向治療。有一些基因如EGFR、ALK、HER2，不僅是主要的驅(qū)動(dòng)基因，還有針對(duì)基因靶點(diǎn)的藥物，有的已經(jīng)研發(fā)出好幾代藥物。但是有一些基因，比如KRAS基因，惡名昭彰，是我們不想看到的，因?yàn)榭吹竭@個(gè)基因，也就經(jīng)常意味著患者可能對(duì)常用的TKI類藥物耐藥，更容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，進(jìn)展快，攜帶KRAS致病突變的患者生存期更短。

KRAS突變不僅對(duì)靶向藥物耐藥，還會(huì)造成對(duì)化療藥物治療效果的下降。2016年12月的《cell》雜志一篇文章指出，細(xì)胞在化學(xué)刺激下，會(huì)產(chǎn)生一種顆粒，把自身遺傳信息保護(hù)起來(lái)，這是一種細(xì)胞的自保機(jī)制。而當(dāng)患者接受化療藥物奧沙利鉑（作用機(jī)制是破壞細(xì)胞DNA）治療后，攜帶KRAS突變的患者體內(nèi)癌細(xì)胞制造的應(yīng)激顆粒，比不攜帶這種突變的細(xì)胞多6倍，造成奧沙利鉑療效下降。

KRAS基因是RAS基因家族成員，參與很多癌癥的發(fā)病過程，是最常見的原癌基因之一，主要致病性突變?cè)?號(hào)外顯子第12、13和61號(hào)氨基酸編碼子上，這些地方的突變會(huì)導(dǎo)致RAS基因過分激活，促進(jìn)細(xì)胞向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化。 KRAS基因在很多腫瘤都會(huì)出現(xiàn)，如肺癌約10%，腸癌40%，胰腺癌80%，子宮內(nèi)膜癌22%。

從上圖我們可以看到，KRAS基因位于EGFR信號(hào)通路的下游，這就意味著，KRAS激活突變會(huì)導(dǎo)致針對(duì)EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物耐藥，而這類藥物如厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗等是治療非小細(xì)胞肺癌、腸癌最常用的靶向藥物，KRAS激活后，對(duì)這些藥物存在原發(fā)耐藥。

KRAS突變產(chǎn)生的異常KRAS蛋白，一度被認(rèn)為是“無(wú)法打中的靶點(diǎn)”。原因在于無(wú)特征、近乎球形的空間結(jié)構(gòu)，“光滑”得讓靶向藥無(wú)處落腳。

即使困難，也要迎難而上?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)了KRAS蛋白表面上有一個(gè)點(diǎn)，并以此為突破口，研制了靶向KRAS基因突變的新藥——AMG 510。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)-ASCO上，安進(jìn)公司公布了一個(gè)代號(hào)為AMG510的抗癌新藥的臨床數(shù)據(jù)，針對(duì)的正是具有KRAS突變的晚期癌癥患者。從公布的臨床數(shù)據(jù)上看，很有希望成為首個(gè)針對(duì)KRAS基因的靶向藥物：

該項(xiàng)開放標(biāo)簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRASG12C突變患者，包括14例非小細(xì)胞肺癌患者，19例結(jié)直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者，按照給藥劑量分為4個(gè)隊(duì)列，分別給予AMG 510 每日1次180， 360， 720， 960mg。研究的主要終點(diǎn)是安全性，次要終點(diǎn)包括藥動(dòng)學(xué)、客觀應(yīng)答率（每6周評(píng)估1次）、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期。

在29例可評(píng)估療效的患者中（包括10例NSCLC及19例CRC），總體ORR（客觀有效率）為17.24%，DCR（疾病控制率）為79.31%，并且療效持續(xù)長(zhǎng)久。

在10例NSCLC患者中，有5例患者腫瘤縮小（PR），4例患者病情停止進(jìn)展（SD），這意味著AMG 510在非小細(xì)胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%，疾病控制率（DCR）90%。

在非小細(xì)胞肺癌常見驅(qū)動(dòng)基因中，EGFR、ALK、ROS1、MET等都一一被攻克，唯有KRAS基因尚無(wú)靶向藥物，AMG510的出現(xiàn)，填補(bǔ)了這個(gè)空白。我們也將繼續(xù)關(guān)注后續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，希望510能夠順利上市。

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