根據(jù)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院最新的研究結(jié)果顯示，高達(dá)80%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，原發(fā)腫瘤灶在尚未有種子那么大（＜0.01cm³ ）之前，早就已經(jīng)發(fā)生了癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移！

這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)基于大約3000例結(jié)直腸癌患者，并且于今日最新發(fā)表在著名醫(yī)學(xué)期刊Nature Genetics上。需要指出的是，盡早識(shí)別預(yù)后不良的早期結(jié)直腸癌患者將有助于醫(yī)師決策哪些患者應(yīng)該接受早期治療，如全身性化療，以殺死遠(yuǎn)離原發(fā)灶的潛伏癌細(xì)胞。

專家表示，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可以說是十分令人意外的。經(jīng)過分析，這項(xiàng)研究中的絕大多數(shù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，原發(fā)腫瘤遠(yuǎn)在臨床檢出之前就已經(jīng)開始擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)。這意味著癌細(xì)胞其實(shí)很早就已經(jīng)獲得了轉(zhuǎn)移能力。

這與目前普遍的假設(shè)，也就是轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在進(jìn)展性原發(fā)腫瘤的晚期并不符合。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能對(duì)未來(lái)患者的分層、治療靶點(diǎn)的選擇以及早期檢測(cè)產(chǎn)生顯著的影響。

以往科學(xué)家們和臨床醫(yī)師認(rèn)為，隨著時(shí)間的推移，癌細(xì)胞通過逐漸積聚的分子變化獲得轉(zhuǎn)移能力。這些變化賦予癌細(xì)胞特異屬性，并最終使得癌細(xì)胞能夠從周圍組織中逃逸，進(jìn)入人體的血液循環(huán)并在人體新的部位占據(jù)位置生長(zhǎng)。根據(jù)這些觀點(diǎn)，轉(zhuǎn)移如果發(fā)生的話，應(yīng)該在原發(fā)腫瘤進(jìn)展過程的相對(duì)晚期發(fā)生。

結(jié)直腸癌：癌癥死亡的第二大原因

結(jié)直腸癌是美國(guó)癌癥死亡的第二大原因，同樣也是中國(guó)癌癥死亡的主要原因。

我國(guó)前十位惡性腫瘤死亡構(gòu)成

結(jié)直腸癌最常轉(zhuǎn)移的部位是肝臟，在極罕見的情況下也可能轉(zhuǎn)移至患者的腦部，而這種情況通常也是最為致命的。 

結(jié)直腸癌的肝臟和腦部轉(zhuǎn)移

通過對(duì)腫瘤活檢結(jié)果進(jìn)行分析，研究人員比較了23例患者原發(fā)腫瘤灶的遺傳突變以及肝轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移的類型，并試圖尋找每一例患者中，不同原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間癌細(xì)胞的相似和差異之處。

研究人員基于所得數(shù)據(jù)構(gòu)建了每例患者的進(jìn)化樹。在追蹤進(jìn)化過程后，研究人員發(fā)現(xiàn)，21例患者中的17例患者，轉(zhuǎn)移性腫瘤均由單個(gè)腫瘤細(xì)胞，或者是一小組遺傳學(xué)特征相似的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，而這些細(xì)胞均脫落自原發(fā)腫瘤灶。

結(jié)直腸癌細(xì)胞的進(jìn)化過程

更為驚奇的是，這些形成轉(zhuǎn)移的細(xì)胞與原發(fā)腫瘤灶中更加原始的腫瘤細(xì)胞密切相關(guān)，并且轉(zhuǎn)移腫瘤也與進(jìn)化樹的主干部分同享早期的驅(qū)動(dòng)突變，而并沒有多少其它的驅(qū)動(dòng)因素。這些均表明，這些腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)的過程中很早就獲得了轉(zhuǎn)移的能力。

為了進(jìn)一步精確的探明何時(shí)腫瘤細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)移。研究人員研發(fā)出了一種計(jì)算機(jī)程序和統(tǒng)計(jì)方法來(lái)測(cè)量每例患者原發(fā)腫瘤灶的尺寸與腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散時(shí)間之間的關(guān)系。基于該方法，研究人員的分析結(jié)果為結(jié)直腸癌早期轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的研究帶來(lái)了史上首個(gè)定量證據(jù)。

但是，研究人員也指出，并不是所有的結(jié)直腸患者都會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。不過能夠掌握避免癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至其它器官的細(xì)胞生理學(xué)機(jī)制這是非常重要的。

結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的潛藏兇手：PTPRT突變

研究人員將他們的發(fā)現(xiàn)在938例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者和1813例非轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。他們又有了新的發(fā)現(xiàn)：特定的遺傳變異組合能夠高度的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

938例轉(zhuǎn)移性和1813例非轉(zhuǎn)移性患者驗(yàn)證

其中值得注意的是，一種名為PTPRT的突變和其它的結(jié)直腸癌驅(qū)動(dòng)突變同時(shí)存在的情況，基本上只會(huì)發(fā)生在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者中。

根據(jù)以往的研究，PTPRT基因功能缺失將提高STAT3蛋白的活性，從而增強(qiáng)細(xì)胞的存活能力。因此，研究人員推測(cè)，抑制STAT3或許能夠阻斷腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

PTPRT突變反復(fù)的與結(jié)直腸癌典型突變同時(shí)出現(xiàn)

總而言之，當(dāng)前這些數(shù)據(jù)表明，結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移可能在癌癥進(jìn)程的早期就已經(jīng)發(fā)生，因此盡早針對(duì)癌癥侵襲性的檢測(cè)十分重要。

此外，基于特定突變組合（PTPRT突變＋其它結(jié)直腸癌典型驅(qū)動(dòng)因素）構(gòu)成的新型生物標(biāo)志物，未來(lái)或許能夠幫助盡早的預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移性，從而幫助患者更好的控制病情和選擇治療。

不僅如此，這些變異也有希望成為結(jié)直腸癌新的有效治療靶點(diǎn)。 

參考資料

Quantitative evidence for early metastatic seeding in colorectal cancer

DOI: 10.1038/s41588-019-0423-x 

——本期完——

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