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FOLFOX方案是臨床常用的結(jié)直腸癌化療方案之一，多年來循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究深入探索了5-FU和奧沙利鉑的藥物劑量及給藥方式，根據(jù)其臨床療效與主要毒性不斷調(diào)整，盡可能給結(jié)直腸癌患者帶來最大獲益和最小毒性。 結(jié)直腸癌是人類常見的惡性腫瘤，化療在結(jié)直腸癌的治療中占有重要的作用，早期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，新輔助化療則可以提高手術(shù)切除率，延長(zhǎng)生存期，而對(duì)于無法手術(shù)切除的晚期結(jié)腸癌患者，姑息化療可以延長(zhǎng)生存期，改善病人的生存質(zhì)量。因此，如何提高化療療效成為當(dāng)代腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)。 20世紀(jì)90年代之前，盡管氟尿嘧啶靜脈推注療效較低，但一直占據(jù)著結(jié)直腸癌化療的主流。自從meta-分析得出亞葉酸鈣(LV)可以增強(qiáng)5-FU療效后，LV與5-FU的聯(lián)合方案得到不斷發(fā)展和完善，在眾多的LV5FU方案中，LV5FU2兩周方案（CF 200mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus d1-2，5-FU 600mg/m2 civ d1-2；q2w）與Mayo Clinic相比提高了有效率和無進(jìn)展生存期，且安全性好于后者。另一項(xiàng)II期的臨床試驗(yàn)顯示5-FU持續(xù)靜脈滴注替代靜脈推注與LV組成FOLFUHD方案（CF 500mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2 civ d1-2；q2w），不影響療效或增加毒性。LV5FU2和FOLFUHD的低毒性使得其與新的藥物聯(lián)合應(yīng)用成為可能。 Oxaliplatin（奧沙利鉑，L-OHP）屬于第三代鉑化合物，它與DNA單鏈的特定位點(diǎn)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)而阻止DNA復(fù)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。II期臨床顯示對(duì)5-Fu耐藥大腸癌患者單藥有效率10％，毒性輕微，與5-Fu有高度協(xié)同作用。法國GERCOD中心于1993年開始進(jìn)行奧沙利鉑與5-FU/LV組成的針對(duì)結(jié)腸癌的時(shí)辰給藥化療方案的臨床試驗(yàn)研究，即FOLFOX方案。OXA分別與FOLFUHD 聯(lián)合組成FOLFOX1、2、3；與LV5FU2聯(lián)合組成FOLFOX4、5。 FOLFOX1方案（OXA130mg/m2 d1，CF500mg/m2 d1，5-Fu 1.5-2g/m2 civ d1-2；q2w）的可行性研究顯示其神經(jīng)毒性較著。 FOLFOX2方案嘗試OXA減為100mg/m2，該方案療效確切，二線治療有效率46%，中位無進(jìn)展時(shí)間7個(gè)月，中位生存期17個(gè)月，但毒性反應(yīng)仍較重，3-4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為46%，2-3度外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為33%。 FOLFOX3方案OXA減量至85mg/m2，5-FU/LV用法同F(xiàn)OLFOX2，以期獲得較低的毒性反應(yīng)，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其客觀有效率20%，中位無進(jìn)展時(shí)間6個(gè)月，中位生存期10個(gè)月，3-4度中性粒細(xì)胞減少20%，2度周圍神經(jīng)毒性13%。與FOLFOX2方案相比毒性反應(yīng)減少，但有效率降低，分析原因可能與OXA減量或者病例選擇有關(guān)。 在LV5FU2方案基礎(chǔ)上第一日加用樂沙定85mg/m2，即得FOLFOX4方案。在II期二線治療的試驗(yàn)中，F(xiàn)OLFOX4與FOLFOX3方案療效相近，有效率分別為21.6%和20.6%，無進(jìn)展生存期分別為5.1個(gè)月和4.6個(gè)月，總生存期分別為11.1和10.6個(gè)月，兩組病人毒性反應(yīng)方面最主要區(qū)別在于中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為36.9%和15%，分析認(rèn)為與FOLFOX4方案中5-FU的靜脈推注有關(guān)。為了探索更大療效，從FOLFOX5方案開始OXA劑量又逐漸加大，FOLFOX5方案在4方案的基礎(chǔ)上OXA加到100mg/m2，5-FU/LV用法不變。 為了獲得更高療效和較低的毒性反應(yīng)，研究者嘗試降低5-FU的劑量以減少血液學(xué)毒性的發(fā)生率，并增加OXA劑量強(qiáng)度，由此形成了隨后的FOLFOX6、7方案。FOLFOX6方案是在FOLFOX4的基礎(chǔ)上將OXA劑量提高到100mg/m2，并將其LV5FU2方案中5-Fu維持給藥簡(jiǎn)化為2.4-3g/m2 civ46h，把LV兩日的推注量合并到第一日，5-FU推注的次數(shù)從2次減到1次，取消5FU推注可以減少中性粒細(xì)胞降低的發(fā)生，II期研究顯示在二線治療有效率27%，無進(jìn)展生存期5.3個(gè)月，中位生存期10.8個(gè)月，3-4度中性粒細(xì)胞減少24%，3-4度外周神經(jīng)毒性16%。FOLFOX3/4/6方案的有效率與FOLFOX2的46％相比仍有較大差距，研究顯示OXA劑量強(qiáng)度對(duì)客觀療效和PFS有顯著影響，OXA低于85mg/m2組有效率僅為19%，接受OXA85mg/m2以上組則為39%（P=0.03），而且FOLFOX系列方案的毒性相似，高劑量OXA并未增加毒性反應(yīng)?；谏鲜鼋Y(jié)論，隨后的FOLFOX7方案則在FOLFOX6的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高OXA劑量至130mg/m2，5-FU維持給藥減為2.4g/m2，8個(gè)周期后停止給藥。該方案的設(shè)計(jì)既增加了OXA的劑量強(qiáng)度，又可以降低毒性。II期研究顯示有效率42%，無進(jìn)展生存期6個(gè)月，中位生存期16.1個(gè)月， 3-4度中性粒細(xì)胞減少9%，3-4度外周神經(jīng)毒性15%，療效確切，耐受性好。 以上，便是FOLFOX方案的前世今生。其發(fā)展過程歷經(jīng)多年循證醫(yī)學(xué)的不斷探索，其目的便是獲得能達(dá)到最大療效、最佳耐受性的合理藥物劑量、配伍及給藥方式。在該聯(lián)合方案給藥方式的探索中，系列III期研究的結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證FOLFOX4和mFOLFOX6方案在結(jié)直腸癌輔助和姑息治療中的作用和安全性，因此也成為隨后用于結(jié)直腸輔助和姑息治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。 FOLFOX1： L-OHP 130mg/m^2 IVgtt 2h D1，CF 500mg/m^2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m^2 CIV D1、2；q2w L-OHP隔周期用一次 FOLFOX2： L-OHP 100mg/m^2 IVgtt 2h D1，CF 500mg/m^2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m^2 CIV D1、2；q2w FOLFOX3：L-OHP 85mg/m^2 IVgtt 2h D1，CF 500mg/m^2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m^2 CIV D1、2；q2w FOLFOX4：L-OHP 85mg/m^2 IVgtt 2h D1，CF 200mg/m^2 IVgtt D1、2， 5-Fu 400mg/m^2 IV bolus D1、2，5-FU 600mg/m^2 CIV D1、2；q2w FOLFOX6：L-OHP 100mg/m^2 IVgtt 2h D1，CF 400mg/m^2 IVgtt D1， 5-Fu 400mg/m^2 IV bolus D1，5-FU 2400-3000mg/m^2 CIV46h；q2w FOLFOX7： L-OHP 130mg/m^2 IVgtt 2h D1，CF 400mg/m^2 IVgtt D1， 5-Fu 400mg/m^2 IV bolus D1，5-FU 2400mg/m^2 CIV46h；q2w |
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