目前，NCCN指南推薦mFOLFOX6化療方案作為結(jié)直腸癌首選化療方案。FOLFOX系列方案是指氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）、亞葉酸鈣（Leucovorin Calcium，LV）及奧沙利鉑（Oxaliplatin）三藥組成的化療方案，其名稱由來如下：

FOL = Leucovorin Calcium (Folinic Acid)   

F = Fluorouracil

OX = Oxaliplatin

       FOLFOX系列方案根據(jù)其形成時(shí)間有FOLFOX 1-7等多個(gè)方案，其主要區(qū)別在于藥物給藥途徑、方式及劑量不同。在FOLFOX系列方案的發(fā)展史上，F(xiàn)OLFOX４、６和７最值得關(guān)注。本文主要簡單回顧下FOLFOX系列方案的產(chǎn)生及演變歷程。

FOLFOX方案的基礎(chǔ)

       5-FU/LV方案是FOLFOX方案的基礎(chǔ)，目前仍是結(jié)直腸癌的重要化療方案之一。主要的5-FU/LV方案包括：Mayo方案(5-FU 425 mg/m2， LV 20 mg/m2，靜脈推注，第1-5天，每4-5周重復(fù))［1-2］、De Gramont方案(LV 200 mg/m2， 5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22 h，第1-2天，每2周重復(fù))等，其主要區(qū)別在于5-FU的給藥途徑、方式及劑量。De Gramont方案采用靜脈滴注方式，對(duì)比靜脈輸注的Mayo方案，具有更好的無進(jìn)展生存期和中位總生存期，且OS有延長趨勢(62周 vs 57周， P=0.067)［3］，且骨髓毒性、消化道毒性明顯降低。因此，靜脈滴注全面取代推注的用法。目前在臨床聯(lián)合化療方案中更為廣泛應(yīng)用的是簡化的LV5FU2方案(LV 400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46 h，每2周重復(fù))。

FOLFOX方案的形成

       在5-FU/LV方案基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑即得到FOLFOX方案。

圖1 FOLFOX系列方案示意圖

FOLFOX 1-3：降低奧沙利鉑劑量的嘗試

       FOLFOX 1方案［4］為：OX 130 mg/m2 d1;LV 500 mg/m2 d1-2 ;5-FU 1500-2000 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注2天，每2周重復(fù)。其主要限制毒性為粘膜炎和粒細(xì)胞減少。其后研究者試圖降低奧沙利鉑劑量，則產(chǎn)生了FOLFOX2（OX 100 mg/m2）［5］和FOLFOX3（OX 85 mg/m2）［6］。降低奧沙利鉑劑量盡管降低了化療胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及神經(jīng)毒性，但是化療響應(yīng)率明顯下降。

   FOLFOX 4：增加5-FU推注的考量

       為了得到類似FOLFOX2/3的低毒性，同時(shí)避免化療療效的下降，F(xiàn)OLFOX 4方案應(yīng)運(yùn)而生［7］。與FOLFOX2/3相比，F(xiàn)OLFOX 4加入5-FU靜脈輸注（400 mg/m2 d1-2 ），同時(shí)降低了5-FU持續(xù)靜滴的劑量。歐洲的MOSAIC 研究是結(jié)腸癌輔助化療的一項(xiàng)里程碑式的Ⅲ期臨床研究，共入組 2246 例Ⅱ、Ⅲ 結(jié)腸癌的術(shù)后患者，分別采用 FOLFOX４和 De Gramont 方案，進(jìn)行12個(gè)周期的輔助化療，結(jié)果顯示，經(jīng)過 9.5 年的隨訪，兩組的 10 年 OS 為 71.7%、67.1%，III 期患者獲益更顯著，10 年 OS 分別為 67.1%、59.0%。研究結(jié)果表明 FOLFOX4 顯著改善患者無病生存期（DFS），通過降低輔助化療后前 3 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率并轉(zhuǎn)化為長期的 OS 獲益［8-10］。

FOLFOX 6：提高奧沙利鉑劑量+簡化5-FU/LV方案

       在 FOLFOX４的基礎(chǔ)上，把 LV 兩日的推注量合并到第一日，5-Fu 推注的次數(shù)從２次減到１次，并將連續(xù)靜脈滴注的 5-Fu 總量提高到 2.4～3.0 g/m2，持續(xù) 48 小時(shí)，得到 FOLFOX６方案。 FOLFOX６方案通過減少 5-Fu 推注的次數(shù)可以減少骨髓抑制的發(fā)生率。 FOLFOX６方案與FOLFOX 4具有類似的療效［11］。

FOLFOX 7：FOLFOX 6基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高奧沙利鉑劑量

       為了進(jìn)一步提高療效，在 FOLFOX６的基礎(chǔ)上，提高奧沙利鉑的劑量至130 mg/m2，即得到 FOLFOX７方案，同樣是每 2 周重復(fù)一次［12］。FOLFOX4、6 和 7 方案的奧沙利鉑劑量不斷增加（85 mg/m2、100 mg/m2、130 mg/m2）。

mFOLFOX 6方案的形成

       奧沙利鉑的毒性主要是骨髓抑制及外周神經(jīng)毒性。大劑量奧沙利鉑的毒副作用較大，很多病人不能耐受多周期的化療。因而 mFOLFOX6 中把奧沙利鉑的劑量從標(biāo)準(zhǔn)的 FOLFOX6 100 mg/m2減量為 FOLFOX4 里標(biāo)準(zhǔn)的 85 mg/m2，而 5-FU 的使用方法仍然保持了 FOLFOX6 的方法，即為改良版FOLFOX 6（modified FOLFOX6,mFOLFOX 6）。 FOLFOX方案的發(fā)展過程目前 NCCN 推薦 mFOLFOX6 方案是治療結(jié)直腸癌首選方案。與其他方案對(duì)比，mFOLFOX 6療效可觀，且骨髓抑制、消化道反應(yīng)等毒副作用耐受性較好。

圖2 FOLFOX方案發(fā)展過程是對(duì)療效及不良反應(yīng)的平衡

總結(jié)

       總之，F(xiàn)OLFOX系列方案主要由來自法國的GERCOR合作組織的 De Gramont 等學(xué)者在5-FU/LV方案基礎(chǔ)上不斷完善發(fā)展而得來的。FOLFOX方案從1-7的發(fā)展是經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)不斷探索的過程，F(xiàn)OLFOX方案不斷改善的目的即是探索出一個(gè)能達(dá)到最大療效及較小不良反應(yīng)的二者兼顧的合理藥物劑量、配伍及給藥方式。FOLFOX系列方案是研究者通過不懈努力使其療效與副作用平衡最佳化的成果，且這些方案作為術(shù)后輔助、一線或挽救方案治療結(jié)直腸癌得到了充分的臨床驗(yàn)證，也日益廣泛地被認(rèn)可為胃腸道腫瘤的有效化療方案。

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