K95028

看破迷霧，人生就會更淡定從容！

腫瘤免疫療法無疑將是人類腫瘤治療史上一座不朽的里程碑。

這種腫瘤療法的聰明之處在于，它利用了人體最為強大的武器-免疫系統(tǒng)，來對付“叛變”的細胞-腫瘤細胞，這就與此前的療法-直接殺傷腫瘤細胞思路迥異。

喚醒人類身體中沉睡的強大武器：免疫系統(tǒng)，這便是腫瘤免疫治療的精髓。

而腫瘤免疫療法主要有兩大領域：1、細胞免疫治療，2、以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點抑制劑。

目前國際上有5種抗PD1/PDL1抗體藥物上市：

1、默沙東的Keytruda

2、百時美施貴寶的Opdivo

3、羅氏的Tecentriq

4、輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio

5、阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi

在治療多種類型的腫瘤方面取得了非凡的成就，目前已經(jīng)在多個國家上市，國產(chǎn)的藥物也已經(jīng)正在路上。

目前，抗PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)被批準用于惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝癌、默克爾皮膚癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微衛(wèi)星不穩(wěn)定的實體瘤。

▲研究者們在權威醫(yī)學期刊《柳葉刀》上面發(fā)表的文章

然而近日，最新一期著名醫(yī)學期刊《柳葉刀》雜志發(fā)表一篇來自美國范德堡大學（Vanderbilt University）的通訊文章，研究者們分析了免疫檢查點抑制劑（抗PD1療法等）治療之后發(fā)生嚴重心肌炎的101例患者的詳細資料，警告使用這類療法的患者要高度警惕這類腫瘤免疫治療導致的免疫性心肌炎，目前沒有有效治療手段，死亡率高達46%。

事實上，早在2016年，另一世界著名醫(yī)學期刊《新英格蘭雜志》就曾報道過兩例黑色素瘤患者因免疫檢查點抑制劑治療而導致嚴重心肌炎而死亡的案例，但是也引起了全球關注。彼時，《新英格蘭雜志》就曾指出PD-1抗體單藥使用導致的免疫性心臟炎癥發(fā)生率約為萬分之六；而PD-1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合使用，這一比例將上升到千分之三左右，一旦發(fā)生嚴重的心肌炎，病死率極高。

▲2016年在《NEJM》上面的相關報道

而以第1種CAR-T為代表的細胞免疫療法目前也已經(jīng)有兩款上市，即諾華的Kymriah以及Kite公司（現(xiàn)已被吉列德公司收購）的Yescarta。

然而，目前上市的細胞免疫療法Kymriah以及Yescarta都是針對血液腫瘤的，對于實體腫瘤而言，目前的CAR-T仍然還面臨許多困難，比如治療實體瘤效果不佳，不能夠有效地浸潤到腫瘤組織內部，CAR-T細胞生存時間不長等等。已經(jīng)上市的細胞免疫治療代表CAR-T極其高昂的價格和僅針對部分血液腫瘤，其普遍性和性價比目前遠遠沒有以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點抑制劑療法（盡管可能有并發(fā)癥）廣受關注。

然而，最近科學研究有了突破性進展，國際著名學術期刊《自然-生物技術》在線發(fā)表了一篇關于免疫治療腫瘤的重磅文章，一組來自日本的科學家團隊通過將IL-17以及CCL-19基因轉入CAR-T細胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細胞”，這種細胞在體內存活時間更長并且能夠有效地幫助DC細胞以及T細胞浸潤到腫瘤組織內部一起殺傷腫瘤。

研究者們在國際著名期刊《自然-生物技術》雜志上面發(fā)表的文章（圖片來自Nature）

這項創(chuàng)新的CAR-T技術被叫做“7x19CAR-T細胞”。

研究發(fā)現(xiàn)，淋巴器官之中的纖維網(wǎng)狀細胞分泌的IL-17和CCL19能夠將外圍的T細胞和DC細胞有效地招募過來，以便維持T細胞集中的區(qū)域（T cell zone）。因此，研究者們將IL-17和CCL19也裝到CAR-T細胞之中，看能不能在治療腫瘤的同時招募更多的T細胞以及DC細胞來腫瘤組織中一起殺傷腫瘤。

這簡單，將CAR-IL17-CCL19全部構建到一個質粒中共同表達就行了，其中，這幾個元件之間采用2A短肽連接，表達之后就在細胞中自動分裂成三個，并各行其職。

那么，研究者們的設計最終有沒有作用呢？

研究者們采用改造之后的7x19CAR-T細胞治療小鼠的腫瘤，然后把腫瘤組織切片，用免疫熒光技術來觀察腫瘤組織中的T細胞和DC細胞的數(shù)量，結果顯示，7x19CAR-T細胞治療之后，T細胞及DC細胞明顯增多，而采用常規(guī)CAR-T治療的小鼠，其腫瘤組織中T細胞和DC細胞很少，幾乎都在腫瘤組織的外緣。換句話說，這相當于幫助T細胞滲透進入實體瘤組織中。

實際上，這解決了目前CAR-T治療實體腫瘤最大短板之一：CAR-T細胞無法有效地進入實體瘤組織內部，而絕大多數(shù)都被擋在腫瘤組織外圍，造成CAR-T細胞無法和腫瘤細胞直接接觸進而殺傷腫瘤的困境。

當然，作為一款治療腫瘤的改進創(chuàng)新方法，關鍵是看效果。

那么，究竟這種超級CAR-T細胞的治療腫瘤的效果如何呢？

可以說，7x19CAR-T治療腫瘤的效果是相當讓人驚喜的，所有的荷瘤小鼠都存活了下來，生存率達到100%，而采用常規(guī)CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。

當然，不要以為研究者們只實驗了一種少見的腫瘤，對于其他的腫瘤比如肺癌、胰腺癌也一樣，7x19CAR-T治療之后，小鼠生存率幾乎都達到100%。

盡管是小鼠實驗，這樣的結果已經(jīng)讓人非常振奮了，良好的數(shù)據(jù)會使人體臨床試驗很快展開。

不但如此，研究者們還繼續(xù)探討了單獨使用IL-7和單獨使用CCL19均不能夠有效地提高CAR-T的殺傷能力，只有IL-7和CCL19合在一起時才能夠發(fā)揮超強腫瘤殺傷作用。

并且，研究者們進一步觀察到，7x19CAR-T輸入荷瘤小鼠之后，主要是存在于腫瘤組織部位，而不會存在于身體的其他部位，這說明這一療法的安全性較高。

最后，研究者們聚焦了全球CAR-T相關的臨床試驗研究，統(tǒng)計分析了全球主要國家地區(qū)的CAR-T臨床，結果驚人地發(fā)現(xiàn)：中國的CAR-T臨床實驗數(shù)量雄踞全球第一！

▲全球主要國家和地區(qū)的CAR-T臨床實驗研究，其中，中國已經(jīng)躍居第一位（圖片來自Science）

盡管作為一項新技術在安全方面還需要耐心研究，但中國人口基數(shù)大，癌癥患者數(shù)量多，不管是患者還是家屬都認為癌癥不能等，與其等死，不如勇于參加臨床試驗，放手一搏，在癌癥臨床醫(yī)學數(shù)據(jù)方面，中國已經(jīng)走在了世界前列。

作為走進科學（k95028）和問天吧（kxq668）的共同主編，每次關注并發(fā)表癌癥醫(yī)學研究最新進展文章，總會有很多焦慮的粉絲為自己和家人朋友求醫(yī)問藥，小編對粉絲們的急切心態(tài)感同身受，希望廣大讀者持續(xù)關注走進科學和問天吧，我們將第一時間推出世界癌癥醫(yī)學的最新研究進展和新藥上市消息，相信我們有共識：人生，健康永遠是第一位的。