摘要：北京時間6月27日，華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科最新研究成果Lymphangiogenesisin kidney and lymph node mediates renal inflammation and fibrosis在Science Advances上發(fā)表，首次揭示了淋巴管新生為核心的獲得性免疫在非感染性和非免疫性腎臟疾病進(jìn)展中發(fā)揮核心調(diào)節(jié)作用，為舉步維艱的慢性腎臟病的治療提供明確方向。

慢性腎臟病(CKD)是影響公眾健康的重要疾病，隨著腎功能損害加重死亡和心血管事件顯著增加，導(dǎo)致CKD患者預(yù)后不良，但是目前尚缺乏有效延緩CKD進(jìn)展的措施。腎臟纖維化是各種慢性腎臟?。–KD）進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）的共同事件，了解腎臟纖維化機制有助于尋找延緩CKD進(jìn)展的有效措施。腎臟纖維化進(jìn)展中的事件包括：1、免疫炎癥細(xì)胞浸潤；2、成纖維細(xì)胞的激活和增殖；3、細(xì)胞外基質(zhì)成分的生成和沉積；4、腎小管的萎縮和間質(zhì)毛細(xì)血管的稀疏【1】。以上四個事件描述了早期損傷到異常修復(fù)的病理生理過程，其中免疫炎癥細(xì)胞浸潤引發(fā)的免疫反應(yīng)在腎臟損傷到腎臟纖維化進(jìn)展的整個過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此闡明腎臟纖維化過程中免疫學(xué)機制對干預(yù)腎臟纖維化進(jìn)展有著極其重要的意義。

在腎臟纖維化進(jìn)程中，免疫細(xì)胞亞群、表型、功能隨病變進(jìn)展發(fā)生變化，細(xì)胞間各自分工不同而又相互協(xié)同，形成獨特的腎臟區(qū)域免疫反應(yīng)。定居于腎臟的單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞組成了腎臟固有免疫防御系統(tǒng)，當(dāng)腎臟受損，腎臟樹突狀細(xì)胞捕捉腎臟抗原成分，通過抗原提呈激活T淋巴細(xì)胞，激活獲得性免疫，參與腎實質(zhì)的損傷，持續(xù)放大慢性炎癥，最終導(dǎo)致腎臟纖維化進(jìn)展【2】。樹突狀細(xì)胞是連接固有免疫和獲得性免疫重要橋梁，但樹突狀細(xì)胞需要經(jīng)過成熟、遷移才能最終發(fā)揮其抗原提呈作用【3, 4】，其是否調(diào)節(jié)CKD進(jìn)展尚不明確。

2019年6月27日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科研究團(tuán)隊的徐鋼教授、姚穎教授、曾銳副教授、裴廣暢醫(yī)師在Science Advances上發(fā)表題為Lymphangiogenesisin kidney and lymph node mediates renal inflammation and fibrosis的研究論文，闡明了腎臟和腎周淋巴結(jié)新生淋巴管參與樹突狀細(xì)胞的成熟和遷移，從而調(diào)控腎臟炎癥反應(yīng)和腎臟纖維化進(jìn)展的新機制，填補了CKD獲得性免疫調(diào)控機制的空白，具有的重要臨床意義。這項研究工作在早期即受到國際科技界的關(guān)注，于2018年6月受邀在第55屆歐洲腎臟病年會（ERA-EDTA）首次公布該發(fā)現(xiàn)，該文章是該研究成果的完整展現(xiàn)。

該研究發(fā)現(xiàn)，各種病理類型的慢性腎臟病患者的腎活檢標(biāo)本中，均有腎臟淋巴管廣泛增生，腎臟淋巴管的密度與包括樹突狀細(xì)胞在內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞的浸潤、腎臟纖維化、腎小球濾過率呈正相關(guān)。小鼠腎臟纖維化模型中，病變腎臟及其周圍淋巴結(jié)中的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞也處于增殖狀態(tài)。通過連體共生技術(shù)和骨髓嵌合技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)受損腎臟中形成淋巴管新生的微環(huán)境，新生淋巴管主要來源于腎臟固有淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的原位增殖。這些新生的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)CCL21，可以趨化、遷移表達(dá)CCL21受體CCR7的各種樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。

進(jìn)一步通過可誘導(dǎo)性淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞敲除小鼠（LYVE-1-DTR小鼠）誘導(dǎo)腎臟纖維化，腹腔注射白喉毒素（DT）敲低固有和新生淋巴管，CCL21 表達(dá)相應(yīng)下調(diào)，腎臟、腎周淋巴結(jié)、脾臟中的免疫細(xì)胞亞群的數(shù)量減少和表型發(fā)生變化，腎臟纖維化減輕。靶向淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的阻遏性生物多肽也具有類似的效應(yīng)。這提示新生淋巴管通過其表達(dá)的趨化因子CCL21，參與調(diào)控CCR7陽性的樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等轉(zhuǎn)運，促進(jìn)免疫器官（腎周淋巴結(jié)、脾臟）細(xì)胞擴(kuò)增和炎癥信號的放大，導(dǎo)致腎臟炎癥和纖維化進(jìn)展。

圖1. 淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子阻遏性生物多肽抑制腎臟、腎周淋巴結(jié)、脾臟免疫細(xì)胞擴(kuò)增，減輕腎臟纖維化。

據(jù)該研究團(tuán)隊負(fù)責(zé)人徐鋼教授介紹，此研究揭示了淋巴管新生在慢性腎臟病炎癥持續(xù)和纖維化進(jìn)展過程中的關(guān)鍵作用，闡明了淋巴管新生并不只是腎臟纖維化進(jìn)展中一個伴隨現(xiàn)象，腎臟和腎周淋巴結(jié)內(nèi)擴(kuò)張的淋巴管系統(tǒng)積極主動參與腎臟炎癥細(xì)胞和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

該發(fā)現(xiàn)首次證實新生淋巴管為中心的獲得性免疫在非感染性和非免疫性腎臟疾病進(jìn)展中發(fā)揮核心調(diào)節(jié)作用，從而為干預(yù)慢性腎臟病患者腎臟纖維化進(jìn)展提供一個全新的思路和治療靶點。

圖2 腎臟和腎周淋巴結(jié)的新生淋巴管調(diào)控腎臟纖維化進(jìn)展的機制圖

第一作者為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科裴廣暢醫(yī)師和姚穎教授，曾銳副教授和徐鋼教授為共同通訊作者。該文章實現(xiàn)了該單位以獨立作者和通訊單位身份在Science主要子刊物上發(fā)表論文的突破。

原文鏈接：

https://advances./content/5/6/eaaw5075

制版人：小嫻子

參考文獻(xiàn)

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