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·編者按· 慢性腎臟?。–KD）估計影響了全球10%~14%的人口，而腎臟纖維化是CKD的常見病理特征和最終表現(xiàn)，其形態(tài)特征包括腎小球硬化、小管萎縮、間質(zhì)慢性炎癥、纖維化以及血管稀疏。腎臟纖維化具有沉重的疾病負擔(dān)。經(jīng)過幾十年的不懈努力，人們已經(jīng)揭示腎臟纖維化機制的關(guān)鍵步驟。本文將介紹腎臟纖維化的細胞機制研究進展。 慢性腎臟?。–KD）定義為存在腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個月，并影響到健康狀況。臨床上最常用的診斷標(biāo)準是估計腎小球濾過率（eGFR）<60 ml/（min·1.73 m2）或尿白蛋白與肌酐的比率（ACR）≥30 mg/g。慢性腎臟?。–KD）估計影響了全球10%~14%的人口[1]。腎臟纖維化是CKD的常見病理特征和最終表現(xiàn)，特點是細胞外基質(zhì)過度沉積導(dǎo)致瘢痕形成，目前尚沒有針對CKD的抗纖維化療法[2]。
腎臟纖維化始于“纖維化龕”
圖1. 肌成纖維細胞的起源和激活 激活的肌成纖維細胞：腎臟纖維化的主要貢獻者 肌成纖維細胞的激活和隨后的ECM堆積是腎臟纖維化的主要事件。激活的肌成纖維細胞是腎臟纖維化的主要貢獻者，因為它能夠產(chǎn)生最多的基質(zhì)[8]。α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）是激活成纖維細胞為肌成纖維細胞的特殊標(biāo)記。同樣地，其他間質(zhì)細胞，如周細胞和血管平滑肌細胞也表達α-SMA。肌成纖維細胞的來源仍有爭議。常駐成纖維細胞、周細胞、間質(zhì)干細胞（MSC）樣細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞和循環(huán)骨髓來源細胞都是可能的前體候選者。Christoph等人對13例高血壓腎硬化導(dǎo)致的CKD患者的87 362個腎皮質(zhì)細胞進行了全面分析[9]。在定義了表達大量ECM基因的肌成纖維細胞后，他們報告了腎臟中肌成纖維細胞的三個主要來源：PDGFRα+PDGFRβ+MEG3+成纖維細胞、PDGFRβ+COLEC11+CXCL12+成纖維細胞，以及PDGFRα-PDGFRβ+RGS5+NOTCH3+周細胞[10]。 肌成纖維細胞的激活機制是腎臟纖維化的核心問題。如上所述，腎臟損傷后形成一個纖維化的生態(tài)環(huán)境，受傷的腎小管細胞和浸潤的免疫炎癥細胞可以分泌各種促纖維化的介質(zhì)，這些介質(zhì)通過自分泌或旁分泌途徑靶向肌成纖維細胞前體，導(dǎo)致肌成纖維細胞的激活[11]。 腎臟纖維化可通過腎小管萎縮、間質(zhì)慢性炎癥和纖維化、腎小球硬化和血管稀疏來確定。除了細胞層面的進展外，遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)是調(diào)節(jié)腎臟纖維化的深層機制。而表觀遺傳學(xué)變化的可逆性，包括DNA甲基化、RNA干擾和染色質(zhì)重塑，為通過治療策略阻止或逆轉(zhuǎn)腎臟纖維化提供了機會。目前雖然還沒有針對CKD的抗纖維化療法，但令人欣慰的是，近些年，人們發(fā)現(xiàn)越來越多的現(xiàn)有藥物，如RAS阻斷劑、SGLT2抑制劑、血管加壓素受體V2拮抗劑和非甾體抗礦物皮質(zhì)激素可以延緩CKD的進展。同樣，許多中草藥配方、單一草藥和中草藥化合物已被證明可以減少腎臟纖維化的發(fā)生[12-15]。 結(jié)語 腎臟纖維化可通過腎小管萎縮、間質(zhì)慢性炎癥和纖維化、腎小球硬化和血管稀疏來確定，細胞層面的研究進展顯示，肌成纖維細胞的激活和隨后的ECM堆積是腎臟纖維化的主要事件。同時器官纖維化始于纖維化龕（也就是受傷的實質(zhì)）和位于瘢痕區(qū)域內(nèi)的多個非血細胞系之間復(fù)雜的相互作用。研究分析表明，間質(zhì)細胞、免疫細胞和特定類型的腎小管上皮細胞是人類腎臟內(nèi)纖維化龕的細胞成分，在腎臟的纖維化中起到重要作用。目前雖然還沒有針對CKD的抗纖維化療法，但是人們發(fā)現(xiàn)越來越多的現(xiàn)有藥物，如RAS阻斷劑、SGLT2抑制劑、血管加壓素受體V2拮抗劑和非甾體抗礦物皮質(zhì)激素可以延緩CKD的進展。同樣，許多中草藥配方、單一草藥和中草藥化合物已被證明可以減少腎臟纖維化的發(fā)生。 參考文獻 1. Chen, T. K., Knicely, D. H. & Grams, M. E. Chronic kidney disease diagnosis and management: a review. JAMA 322, 1294–1304 (2019). 2. Yuan, Q., Tang, B. & Zhang, C. Signaling pathways of chronic kidney diseases, implications for therapeutics. Signal Transduct. Target Ther. 7, 182 (2022). 3. Hansen, J. et al. A reference tissue atlas for the human kidney. Sci. Adv. 8, eabn4965 (2022). 4. Ramachandran, P. et al. Resolving the fibrotic niche of human liver cirrhosis at single-cell level. Nature 575, 512–518 (2019). 5. Li, L., Fu, H. & Liu, Y. The fibrogenic niche in kidney fibrosis: components and mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2022 Sep;18(9):545-557. 6. Joshi, N. et al. A spatially restricted fibrotic niche in pulmonary fibrosis is sustained by M-CSF/M-CSFR signalling in monocyte-derived alveolar macrophages. Eur Respir J. 2020 Jan 16;55(1):1900646. 7. Kuppe, C. et al. Decoding myofibroblast origins in human kidney fibrosis. Nature. 2021 Jan;589(7841):281-286. 8. Yuan, Q., Tan, R. J. & Liu, Y. Myofibroblast in kidney fibrosis: origin, activation, and regulation. Adv. Exp. Med. Biol. 1165, 253–283 (2019). 9. Kuppe, C. et al. Decoding myofibroblast origins in human kidney fibrosis. Nature 589, 281–286 (2021). 10. Kramann, R. et al. Perivascular Gli1+ progenitors are key contributors to injury- induced organ fibrosis. Cell Stem Cell 16, 51–66 (2015). 11. Li, L., Fu, H. & Liu, Y. The fibrogenic niche in kidney fibrosis: components and mechanisms. Nat. Rev. Nephrol. 18, 545–557 (2022). 12. Zhong, Y., Menon, M. C., Deng, Y., Chen, Y. & He, J. C. Recent advances in traditional chinese medicine for kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 66, 513–522 (2015). 13. Yang, L., Wang, B., Ma, L. & Fu, P. Traditional Chinese herbs and natural products in hyperuricemia-induced chronic kidney disease. Front. Pharm. 13, 971032 (2022). 14. Guo, L. et al. Targeted delivery of celastrol to mesangial cells is effective against mesangioproliferative glomerulonephritis. Nat. Commun. 8, 878 (2017). 15. Zhong, Y. et al. Arctigenin attenuates diabetic kidney disease through the activation of PP2A in podocytes. Nat. Commun. 10, 4523 (2019). （來源：《腎醫(yī)線》編輯部） |
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