最新薈萃分析結果提示侖伐替尼或將成為HBV陽性肝癌患者的優(yōu)選治療方案！

根據(jù)SHARP和亞太兩項國際研究，索拉非尼被批準為用于肝癌一線治療的唯一藥物。侖伐替尼是HCC患者的另一種分子靶向治療方案。侖伐替尼與其他酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），尤其是索拉非尼最重要的區(qū)別在于，除了血管內皮生長因子（VEGF）通路外，侖伐替尼還能夠有效抑制成纖維細胞生長因子受體（FGFRs）。同時，侖伐替尼在體內具有比體外更強的抗腫瘤活性。

侖伐替尼和索拉非尼在晚期HCC患者中均是一線選擇。 目前，兩種藥物的選擇并不是基于臨床或生物學參數(shù)。然而，Jackson等人的薈萃分析表明，總生存期（OS）取決于患者合并肝炎的狀況。索拉非尼治療HBV陰性及丙型肝炎病毒（HCV）陽性患者時OS均可改善，但該研究不包含SHARP及亞太研究中索拉非尼與安慰劑的對比數(shù)據(jù)。

因此，本研究對SHARP、亞太兩項隨機研究進行薈萃分析，以及對侖伐替尼和索拉非尼進行網(wǎng)絡薈萃分析，以評估不同病因相關的療效結果。

針對SHARP及亞太研究2項研究進行分析，HCV陽性的HCC患者中，120名接受索拉非尼治療，96名接受安慰劑治療；HBV陽性的HCC患者中，138名接受索拉非尼治療，87名接受安慰劑治療。

薈萃分析結果顯示，相較于安慰劑，索拉非尼用于治療HCV陽性患者時疾病進展時間（TTP）（HR 0.39，95%CI 0.25-0.62，P<>和OS（HR 0.52，95%CI 0.36-0.76，P=0.0006）有顯著改善（見圖1）。在HBV陽性患者中，TTP（HR 0.74，95%CI 0.48–1.14，P=0.18）和OS（HR 0.74，95%CI 0.544-1.03，P=0.08）改善更傾向于使用索拉非尼而非安慰劑（見圖2）。

圖1：索拉非尼與安慰劑治療HCV陽性患者的療效比較

圖2：索拉非尼與安慰劑治療HBV陽性患者的療效比較

那么，基于病毒病原分析侖伐替尼和索拉非尼的療效比較結果又如何呢？

▍病毒病原學的NMA分析：侖伐替尼治療HBV相關的肝癌或為優(yōu)選！

病毒病原學的NMA分析共納入6項研究，包括1788例HCC患者，其中1160例患者為HCV陽性或HBV陽性。251例（21.6%）HBV陽性患者和91例（7.8%）HCV陽性患者接受侖伐替尼治療，390例（33.6%）HBV陽性患者和229例（19.7%）HCV陽性患者接受索拉非尼治療。另外，114例（9.8%）HBV陽性患者和85例（7.3%）HCV陽性患者接受安慰劑治療。

在總體人群中，侖伐替尼和索拉非尼相比無顯著差異，但兩者均顯著優(yōu)于安慰劑。對于HBV陽性的肝癌患者，與索拉非尼相比，侖伐替尼的獲益更顯著（HR 0.82，95%CI 0.60-1.15）。而對于HCV陽性患者，侖伐替尼和索拉非尼之間的療效無顯著差異（HR 0.91，95%CI 0.41-2.01）。

Rankogram圖顯示了總人群、HBV陽性及HCV陽性患者可能采用的優(yōu)選方案。研究數(shù)據(jù)顯示，59%的HBV陽性患者中，侖伐替尼是最有效的治療藥物，而索拉非尼治療HBV陽性患者中僅占1%（見圖3）。這提示我們，在HBV陽性患者中，侖伐替尼可能是優(yōu)選的治療方案。

圖3：網(wǎng)絡薈萃分析Rankogram圖

▍REFLECT研究結果揭示了臨床用藥選擇的影響因素

我們進行研究的關鍵在于非劣效性研究能否改變臨床實踐？REFLECT研究結果列出了可能影響這種治療選擇的最重要因素。

安全性方面，相較于侖伐替尼組，索拉非尼組的皮膚相關不良反應發(fā)生率高，高血壓發(fā)生率低。但接受侖伐替尼治療的患者生活質量更好，REFLECT研究的亞組分析也證明了這一點；新藥成本也是影響臨床醫(yī)生用藥的重要因素，藥物間的療效與毒性相近，但更低的價格將影響醫(yī)生的臨床選擇；另一方面，對索拉非尼耐受的患者采用瑞戈非尼二線用藥控制疾病進展，而使用侖伐替尼治療后二線藥物的選擇尚需繼續(xù)探索，因此也會影響臨床用藥決策。

表1：REFLECT研究的主要臨床結果

▍基于REFLECT研究：侖伐替尼用于HBV相關肝癌患者證據(jù)充分，優(yōu)勢顯著！

REFLECT研究是侖伐替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的非劣效設計的三期臨床研究?？側巳旱慕Y果顯示，相比索拉非尼組，侖伐替尼組中位OS延長了1.3個月（13.6個月 vs. 12.3個月），達到預設的非劣效終點。在次要研究終點中，侖伐替尼組比較對照的索拉非尼組的中位無進展生存期（mPFS，7.4個月 vs. 3.7個月）、中位TTP（8.9個月 vs. 3.7個月）和客觀緩解率（ORR，24.1% vs. 9.2%），均顯示出顯著的優(yōu)勢。

REFLECT研究在全球納入954例患者，其中中國亞組共入組患者288例（HBV相關肝癌患者約占83%）。對中國患者亞組進一步分析顯示，侖伐替尼的生存優(yōu)勢達到顯著差異（15.0個月 vs. 10.2個月）。其中值得注意的是，中國患者中HBV相關肝癌的中位OS侖伐替尼組比索拉非尼組延長了5個月（14.9個月 vs. 9.9個月；HR=0.73；95%CI 0.53-0.97），HBV相關性肝癌患者獲益明顯。

從以上研究結果來看，侖伐替尼對于中國肝癌患者、對HBV相關肝癌患者治療的重要性和優(yōu)勢不言而喻。

臨床或生物標志物的識別可以預測治療的反應或耐藥性，可以指導臨床治療決策。同樣的道理，該薈萃分析提示我們，基于肝癌不同的病因可以選擇更有效的藥物。根據(jù)薈萃分析結果，侖伐替尼在HBV陽性患者中具有更強的抗腫瘤活性， RESOURCE研究也證明了瑞戈非尼在HBV及HCV陽性患者間療效不同。因此，根據(jù)肝癌病因選擇最優(yōu)治療方式是很好的辦法，需要未來進一步研究的驗證。

侖伐替尼作為新一代的分子靶向藥物，成績喜人，特別是在HBV相關的肝癌患者中表現(xiàn)出顯著的獲益，令廣大HBV相關的肝癌患者有了優(yōu)選治療方案，未來根據(jù)病因制定治療方案或許成為治療趨勢。此外，學術界也在對侖伐替尼與化療藥物、其他靶向藥物以及免疫檢查點抑制劑等免疫藥物的聯(lián)合或序貫應用進行積極探索，期待侖伐替尼為中晚期肝癌患者帶來更多的治療選擇。