他汀時(shí)代斑塊特征的變化

他汀使用率升高

（1）他汀類(lèi)降脂藥物使用率逐年升高。薈萃分析顯示，在2002-2011年，對(duì)1,583例患者進(jìn)行斑塊成分分析，發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物總體應(yīng)用率逐年升高，從2002年的64.8%升至2011年的79.3%，隨著他汀使用量的增加，斑塊的脂質(zhì)負(fù)荷、鈣化及巨噬細(xì)胞含量也逐漸減少。

（2）強(qiáng)化降脂治療無(wú)法完全減少M(fèi)ACE事件的發(fā)生。FOURIER研究顯示，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑治療后，仍有高達(dá)82%的高?；颊叽嬖跉堄嘌装Y風(fēng)險(xiǎn)，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）雖然達(dá)標(biāo)，但炎癥標(biāo)記物（hsCRP）持續(xù)升高，是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此通過(guò)炎癥標(biāo)記物的反饋可知，他汀時(shí)代動(dòng)脈粥樣硬化疾病風(fēng)險(xiǎn)雖然降低，但同時(shí)凸顯了其他引起急性事件的發(fā)生機(jī)制。

疾病譜發(fā)生改變

他汀時(shí)代的疾病譜包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣斑塊形成、穩(wěn)定性冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死等。薈萃分析顯示，與STEMI相比，Non-STEMI的發(fā)生率呈升高趨勢(shì)（155 in 1999 vs.202 in 2004），但死亡率并未降低（6.2% in 2010 vs. 6.3% in 2015）。因此，目前多個(gè)指南開(kāi)始重點(diǎn)關(guān)注Non-STEMI人群，并調(diào)整了對(duì)Non-STEMI高危和極高?；颊叩奶幚聿呗浴?/p>

斑塊特征發(fā)生改變

在使用他汀類(lèi)藥物降脂時(shí)代，斑塊已經(jīng)有了如下特征變化：脂質(zhì)負(fù)荷超過(guò)40%的斑塊明顯減少，斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，鈣化斑塊明顯減少，微小斑塊相對(duì)穩(wěn)定。在未強(qiáng)化他汀治療和未聯(lián)合抗栓治療的前提下，大脂質(zhì)核在破潰后會(huì)形成血栓，因此斑塊破裂是導(dǎo)致急性心梗的主要機(jī)制；隨著他汀時(shí)代的實(shí)際應(yīng)用，斑塊侵蝕比例凸顯，1/3 ACS是由斑塊侵蝕引起。2018 JAMA發(fā)表的相關(guān)文章顯示，斑塊侵蝕相較于斑塊破裂，引起的ACS非罪犯斑塊數(shù)目較少，巨噬細(xì)胞聚集較少，斑塊內(nèi)微血管數(shù)目較少，點(diǎn)狀鈣化較少，提示炎癥反應(yīng)相對(duì)較輕。

斑塊特征的變化提示臨床醫(yī)師可能需要轉(zhuǎn)變治療策略，例如目前急性心梗的治療主要在于罪犯病變的開(kāi)通；但現(xiàn)在越來(lái)越強(qiáng)調(diào)在雙聯(lián)抗血小板和強(qiáng)化他汀治療下非罪犯病變的處理，而這需要對(duì)斑塊特點(diǎn)和易損性機(jī)制進(jìn)行探討。

斑塊易損新機(jī)制

（1）低血管剪切力促進(jìn)斑塊進(jìn)展。PROSPECT研究顯示，低血管剪切力為預(yù)測(cè)ACS患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR 4.34，95% CI：1.89-10.00，P＜0.001），低血管剪切力合并高危斑塊特征（斑塊負(fù)荷PB≥70%，最小管腔面積（MLA≤4 mm²，或出現(xiàn)薄纖維帽（TCFA））后，MACE發(fā)生率高達(dá)52.1%。

（2）低血管剪切力增加斑塊易損性。目前腔內(nèi)影像技術(shù)對(duì)斑塊評(píng)估有了相關(guān)更新，應(yīng)用3D 光學(xué)相干斷層掃描（OCT）對(duì)斑塊進(jìn)行功能及形態(tài)學(xué)評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，將解剖結(jié)構(gòu)特征結(jié)合流體力學(xué)，可以模擬血管灌注水平，并發(fā)現(xiàn)低血管剪切力與炎癥反應(yīng)、薄纖維帽及大脂質(zhì)核心等明顯相關(guān)。

（3）合并糖尿病。OCT研究表明，糖尿病患者的斑塊脂質(zhì)負(fù)荷更重、巨噬細(xì)胞聚集更多、膽固醇結(jié)晶含量更高；同時(shí)糖尿病患者存在血管修復(fù)功能受損，斑塊內(nèi)結(jié)締組織蛋白及生長(zhǎng)因子含量降低。

（4）內(nèi)皮功能與修復(fù)受損。血流剪切力改變或者免疫反應(yīng)活化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷或凋亡，同時(shí)基底膜受損，中性粒細(xì)胞募集，炎癥因子釋放，促進(jìn)了血小板活化、血栓形成。

（5）免疫炎癥反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化作為慢性炎癥反應(yīng)，先天性及適應(yīng)性免疫均參與其中，包括白介素-1、白介素-6。Cantos研究通過(guò)阻斷白介素-1、白介素-6信號(hào)通路，顯著降低了MACE發(fā)生率，且獨(dú)立于傳統(tǒng)降脂及降壓作用，開(kāi)啟了二級(jí)預(yù)防新紀(jì)元。

在他汀時(shí)代，炎性免疫反應(yīng)可能作為促進(jìn)斑塊穩(wěn)定的新靶點(diǎn)，因此在抗炎免疫治療當(dāng)中，需要阻斷LDL滯留，促進(jìn)保護(hù)性免疫機(jī)制上調(diào)，使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增，調(diào)控下游炎癥因子，以防止斑塊進(jìn)一步易損。

易損斑塊影像學(xué)評(píng)價(jià)

易損斑塊的穩(wěn)定性需進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)，包括無(wú)創(chuàng)影像學(xué)診斷方法：冠脈CT（CTA）、血管超聲、核磁共振（MRI）、雜交成像技術(shù)，以及腔內(nèi)影像學(xué)診斷方法：IVUS、OCT、NIRS、NIRS-OCT。

無(wú)創(chuàng)影像學(xué)對(duì)斑塊的識(shí)別主要包括幾個(gè)方面：（1）冠狀動(dòng)脈CT血管成像（CCTA）通過(guò)四個(gè)方面識(shí)別斑塊：血管正性重構(gòu)、低CT值斑塊、餐巾環(huán)征象、點(diǎn)狀鈣化；（2）速度向量成像（VVI）能較好地預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性；（3）MRI主要應(yīng)用于易損斑塊的評(píng)估，反映斑塊的不穩(wěn)定性。

腔內(nèi)影像學(xué)對(duì)斑塊的整體評(píng)估雖存在局限性，但對(duì)斑塊表面的薄纖維帽、血栓、局部鈣化小結(jié)等問(wèn)題可較好地識(shí)別。OCT對(duì)斑塊侵蝕的定義為斑塊纖維帽的連續(xù)完整性，沒(méi)有空腔形成，同時(shí)在內(nèi)膜表面覆蓋血栓。Jia等人首次利用OCT在體內(nèi)評(píng)價(jià)斑塊破裂、侵蝕及鈣化結(jié)節(jié)，在該研究中，OCT檢測(cè)的斑塊破裂、斑塊侵蝕及鈣化結(jié)節(jié)分別占罪犯病變的44%、31%和17%。NIRS技術(shù)識(shí)別不穩(wěn)定斑塊具有明顯優(yōu)勢(shì)，主要用于識(shí)別脂質(zhì)核成分的斑塊特征，使用脂質(zhì)負(fù)荷指數(shù)（LCBI值）定量計(jì)算脂質(zhì)成分含量，進(jìn)一步評(píng)價(jià)脂質(zhì)核成分。

總結(jié)與展望

除了膽固醇學(xué)說(shuō)作為基石之外，易損患者和局部炎癥、免疫活化、微鈣化以及膽固醇結(jié)晶等因素在易損斑塊體系下，會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)斑塊破裂和斑塊侵蝕的發(fā)生，從而導(dǎo)致ACS、MI、腦卒中，期間低血管剪切力同樣可促進(jìn)斑塊易損性和破裂。

斑塊破裂及內(nèi)皮細(xì)胞侵蝕為目前主要的血栓形成原因，其發(fā)生機(jī)制仍需進(jìn)一步探究；目前他汀時(shí)代的管理策略并不能覆蓋全部的斑塊易損發(fā)生機(jī)制，需要尋找獨(dú)立于膽固醇學(xué)說(shuō)之外的新靶點(diǎn)；對(duì)于斑塊穩(wěn)定性的影像學(xué)評(píng)價(jià)有助于揭示新的易損機(jī)制，以及評(píng)估新治療方法的療效。