雖然全球約90％的癌癥病例是實(shí)體腫瘤，但自1993年以來(lái)已開(kāi)始的細(xì)胞治療試驗(yàn)中只有約一半(1,203項(xiàng)試驗(yàn)中的596項(xiàng))針對(duì)實(shí)體腫瘤，并且大多數(shù)針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞治療試驗(yàn)集中在少數(shù)腫瘤類型 - 如黑色素瘤(79項(xiàng)試驗(yàn))、大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥(75項(xiàng)試驗(yàn))和肝癌(57項(xiàng)試驗(yàn))，許多實(shí)體瘤類型沒(méi)有進(jìn)行任何專門(mén)的細(xì)胞治療試驗(yàn)。

大多臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果不盡如人意，有效性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于CAR-T治療血液腫瘤，且常伴隨毒性。盡管如此，眾多的科研工作者對(duì)于在實(shí)體瘤方面的嘗試卻從未停止，他們長(zhǎng)期致力于改造和優(yōu)化，以期將更多的適應(yīng)癥納入到這一突破性技術(shù)的治療范圍中。

研究顯示肉瘤和實(shí)體瘤對(duì)CAR-T治療更具抵抗力，而部分原因是因?yàn)楣こ袒疶細(xì)胞滲入腫瘤后逐漸失去了抗腫瘤能力。免疫學(xué)家稱之為T(mén)細(xì)胞“功能障礙”。

為了了解其原因，La Jolla免疫學(xué)研究所(LJI)研究人員Anjana Rao博士和Patrick Hogan博士進(jìn)行了長(zhǎng)期研究，在過(guò)去幾年中發(fā)表了一系列的論文。他們報(bào)道了一種稱為NFAT的調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，其功能是打開(kāi)下游的削弱T細(xì)胞對(duì)腫瘤反應(yīng)的基因，從而使T細(xì)胞衰竭。NR4A也是其中一種下游基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子，研究生Joyce Chen研究發(fā)現(xiàn)，敲除NR4A的腫瘤浸潤(rùn)的CAR-T細(xì)胞改善了對(duì)腫瘤的排斥作用。

然而，在該通路上與NFAT和NR4A共同作用的其他因子仍然是未知的。最近，Rao和Hogan實(shí)驗(yàn)室在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(PNAS)上在線發(fā)表了一篇論文，提供了一個(gè)更完整的作用于T細(xì)胞衰竭的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。在該研究的小鼠模型中，敲除兩個(gè)新因子TOX和TOX2，改善了CAR-T對(duì)黑色素瘤的消除。這項(xiàng)工作表明，針對(duì)患者的NR4A和TOX因子的可比較干預(yù)，或許可以擴(kuò)展基于CAR-T的免疫療法對(duì)實(shí)體瘤的治療。

上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)在多種腫瘤中過(guò)表達(dá)，并且被認(rèn)為是循環(huán)腫瘤細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞的生物標(biāo)志物，代表了過(guò)繼性T細(xì)胞免疫療法的有吸引力的靶標(biāo)。

近日發(fā)表在Human Gene Therapy上的一項(xiàng)研究表明，EpCAM CAR-T細(xì)胞可以EpCAM依賴性方式誘導(dǎo)靶細(xì)胞的溶解性細(xì)胞毒性，并分泌細(xì)胞毒性細(xì)胞因子，包括干擾素γ和腫瘤壞死因子α。此外，EpCAM CAR-T細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移顯著延遲了異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)和形成。此外，安全性評(píng)估顯示CAR-T細(xì)胞在小鼠中沒(méi)有全身毒性。該數(shù)據(jù)證實(shí)了靶向EpCAM的CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤能力和安全性，并且可以為CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤提供新的靶標(biāo)。

美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的一項(xiàng)新研究表明，將光熱療法和CAR-T療法相結(jié)合，可提高實(shí)體腫瘤治療的成功率。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，這種聯(lián)合療法可以抑制小鼠身上的黑色素瘤生長(zhǎng)。該研究結(jié)果近日已發(fā)表在Advanced Materials上。

光熱療法是一種新型微創(chuàng)腫瘤治療技術(shù)，將光熱轉(zhuǎn)換材料注入人體，運(yùn)用靶向識(shí)別技術(shù)將其聚集在腫瘤附近，在外部光源照射下光能轉(zhuǎn)化為熱能殺死癌細(xì)胞。

研究人員在患有黑色素瘤的小鼠身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將光熱劑注入體內(nèi)，用激光照射加熱腫瘤，隨后靜脈注射CAR-T細(xì)胞。結(jié)果顯示，小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)受到了抑制，在接受聯(lián)合治療的小鼠中，33%的小鼠在20天后仍然沒(méi)有腫瘤。

傳統(tǒng)病毒載體需要耗費(fèi)幾周進(jìn)行CAR-T細(xì)胞的制造，正在開(kāi)發(fā)非病毒方法加快制造周轉(zhuǎn)時(shí)間。

在過(guò)去的十幾年中，“睡美人”(Sleeping Beauty, SB)轉(zhuǎn)座系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)展為主要的非病毒載體，用于將基因引入脊椎動(dòng)物的基因組中并用于基因治療。轉(zhuǎn)座時(shí)，轉(zhuǎn)座序列和轉(zhuǎn)座酶發(fā)生類似于“剪切粘貼”的現(xiàn)象。它能在體外培養(yǎng)的大多數(shù)脊椎動(dòng)物的細(xì)胞中發(fā)生轉(zhuǎn)座，介導(dǎo)外源基因的穩(wěn)定整合和長(zhǎng)期表達(dá)。

6月11日，Ziopharm Oncology宣布，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)提交的研究性新藥(IND)申請(qǐng)已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，以評(píng)估實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)中基于Ziopharm睡美人平臺(tái)的TCR-T療法。這項(xiàng)研究是免疫細(xì)胞治療大牛Steven Rosenberg博士和他在NCI的團(tuán)隊(duì)廣泛工作的結(jié)果，他們將利用Ziopharm公司的睡美人非病毒基因轉(zhuǎn)移技術(shù)來(lái)表達(dá)新生抗原(neoantigen)特異性T細(xì)胞受體(TCRs)。

TIL(Tumor infiltrating lymphocytes)是指腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞。手術(shù)切除的腫瘤組織，大部分是腫瘤細(xì)胞，也有少部分淋巴細(xì)胞?？茖W(xué)家可以通過(guò)一些培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞擴(kuò)增起來(lái)。這些淋巴細(xì)胞中有些是能夠殺傷腫瘤細(xì)胞的，但是由于一些原因(比如腫瘤微環(huán)境和PD-1)，它們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。如果利用一些方法把這些淋巴細(xì)胞富集起來(lái)，大量回輸給患者，或許就能對(duì)患者有利。

6月1日，在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上，總部位于美國(guó)加州的Iovance Biotherapeutics公布了兩項(xiàng)候選TIL療法治療實(shí)體瘤的II期臨床數(shù)據(jù)，相當(dāng)鼓舞人心。

目前針對(duì)晚期宮頸癌的二線治療的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間在3到5個(gè)月之間，而且選擇相當(dāng)有限。接受候選療法LN-145治療的27名復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或持續(xù)性宮頸癌患者中，客觀反應(yīng)率為44%(3例完全反應(yīng)和9例部分反應(yīng))，疾病控制率(DCR)為85%。中位隨訪時(shí)間7.4個(gè)月時(shí)，10名患者維持了反應(yīng)，而中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)尚未達(dá)到(范圍2.6+到9.2+個(gè)月)。沒(méi)有任何嚴(yán)重的副作用發(fā)生?；颊咂骄挲g為45歲，平均接受了2.4種先前的治療方案。

另一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)中，接受lifileucel治療的66例IIIC/IV期不可切除黑色素瘤患者的ORR為38%(2例完全反應(yīng)和23例部分反應(yīng))，DCR達(dá)到80%?；颊咂骄邮芰?.3種先前的治療方案，包括抗PD-1阻斷抗體，并且具有較高的基線腫瘤負(fù)荷。中位隨訪時(shí)間8.8個(gè)月時(shí)，尚未達(dá)到中位DOR(范圍1.4+至19.8+個(gè)月)。